STAT4 w stwardnieniu rozsianym metodą PCR i cytometrii przepływowej

Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą, zapalną, demielinizacyjną i neurodegeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (Huang i in., 2017).

Dokładna etiologia choroby nie jest znana, jest to heterogenna, wieloczynnikowa choroba o podłożu immunologicznym, spowodowana złożonymi interakcjami gen-środowisko (Olsson i in., 2017). Pośredniczą w nim autoreaktywne limfocyty, które przekraczają barierę krew-mózg (BBB) ​​i dostają się do OUN, gdzie powodują miejscowe zapalenie, które powoduje demielinizację, bliznowacenie glejowe i utratę aksonów (Huang i in., 2017).

Początek stwardnienia rozsianego zwykle obserwowano u osób w wieku od 20 do 40 lat, przy czym stosunek kobiet do mężczyzn wynosił 2:1 (Koch-Henriksen i Sørensen, 2010). Według udokumentowanego rejestru stwardnienia rozsianego z Egiptu sporządzonego w 2010 i 2017 roku, epidemiologia stwardnienia rozsianego nieznacznie różniła się od innych krajów arabskich i krajów zachodnich. Średni wiek zachorowania wynosił 26,6±7,8 roku lat, przy czym większość stanowiły kobiety (2,11:1). Najczęstszym typem SM było rzutowo-remisyjne stwardnienie rozsiane (75,1%) (Hamdy i in., 2017). Częstość jej występowania wynosiła 14,1/100 000 (Haszem i in., 2010).

Patologiczną cechą SM jest nagromadzenie zapalnych zmian demielinizacyjnych, które występują w istocie białej i szarej mózgu i rdzenia kręgowego (Celius i Smestad, 2009).

Stwardnienie rozsiane jest uważane za zaburzenie autoimmunologiczne, w którym pośredniczą komórki T, z przewagą komórek CD8+ w porównaniu z innymi podgrupami komórek T. Choroba zaczyna się od uszkodzeń wywołanych stanem zapalnym, składających się głównie z komórek T CD8+ i limfocytów T CD4+ i aktywuje mikroglej/makrofagi (Traugott i in., 1983; Ferguson i in., 1997). Kolejnymi czynnikami patogenezy choroby są limfocyty B i ich cytokiny. Mają one zarówno pozytywny, jak i negatywny wpływ na rozwój SM poprzez odpowiednio limfotoksynę i IL-10 (Duddy i in., 2007). Może być wyzwalany przez różne elementy środowiskowe, takie jak ekspozycja na światło ultrafioletowe, leki, chemikalia i infekcje wirusowe (Olsson i in., 2017).

Objawy kliniczne stwardnienia rozsianego są określone przez dokładną neuroanatomiczną lokalizację blaszki miażdżycowej; przy czym choroba jest zasadniczo diagnozowana na podstawie objawów podmiotowych i podmiotowych przypisywanych uszkodzeniom istoty białej. Może objawiać się nagłym wystąpieniem ogniskowych zaburzeń czucia, którym towarzyszy jednostronne bezbolesne uszkodzenie wzroku, podwójne widzenie, osłabienie kończyn, niestabilność chodu oraz objawy ze strony jelit lub pęcherza moczowego (Celius i Smestad, 2009).

Chociaż stwardnienie rozsiane wiąże się ze zmianą średniej oczekiwanej długości życia, nie jest uważane za stan śmiertelny, a przebieg kliniczny, który wydaje się bardzo zmienny, jest nieprzewidywalny dla indywidualnego pacjenta. Zazwyczaj wczesne stadia choroby (remisyjne stwardnienie rozsiane) (RRMS) charakteryzują się odwracalnymi klinicznymi zaostrzeniami lub nawrotami. Jest to spowodowane przez autoreaktywne komórki odpornościowe, które przemieszczają się do OUN, powodując ogniskowe zapalenie i demielinizację, często widoczne jako zmiany wzmacniające gadolin w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Po nawrotach następują okresy remisji klinicznej, gdy stan zapalny ustępuje i następuje remielinizacja (Mahad i in., 2015).

Wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SPMS) jest przewlekłym stanem zapalnym z powstawaniem blizn, nagromadzeniem uszkodzeń aksonów i atrofią mózgu, a hamowanie remielinizacji przyczynia się do stopniowego pogarszania się niepełnosprawności. U około 15% pacjentów choroba postępuje od początku klinicznego i jest określana jako pierwotnie postępująca stwardnienie rozsiane (PPMS) (Harris i in., 2017).

Rozpoznanie stwardnienia rozsianego ma charakter pierwotny, aby odróżnić go od innych podobnych objawów neurologicznych, zaproponowano kryteria McDonalda (Filippi i in., 2018).

Co ciekawe, w stwardnieniu rozsianym opisano genetycznie zdeterminowane zmiany w odpowiedziach sygnalizacyjnych i progach aktywacji w określonych liniach komórek odpornościowych. Zidentyfikowanie rozregulowanych szlaków sygnałowych w przedziałach komórkowych istotnych dla choroby i ich związku z wariancją genetyczną może stanowić użyteczną strategię lepszego zrozumienia naturalnej historii SM i odkrycia nowych celów terapeutycznych (Housley i in., 2015).

Ludzkie geny STAT (przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji) zostały zidentyfikowane w trzech klastrach chromosomów: STAT1 i STAT4 na ludzkim chromosomie 2 (q12-33); STAT2 i STAT6 na chromosomie 12 (q13-14); oraz STAT3, STAT5a i 5b na chromosomie 17 (q11.2-22). Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny, który może być aktywowany przez interleukinę (IL)-12 i IL-23 i odgrywa rolę w sygnalizacji poprzez receptor interferonu typu 1 (IFN I) (Ceccarelli i in., 2015).

STAT4 jest niezbędny do sygnalizacji IL-12 i indukuje produkcję interferonu gamma (IFNγ) (Gestermann i in., 2010). Transmisja sygnału z interferonów obejmuje STAT1 i STAT4 (Raafat i in., 2015).

Nieprawidłowe poziomy fosforylowanych białek należących do rodziny STAT w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej pacjentów z SM są powiązane z wieloma klinicznie istotnymi fenotypami (Canto i in., 2018).

Szeroki udział interferonów typu I i typu II w patogenezie stwardnienia rozsianego uczynił STAT4 oczywistym regionem kandydującym do genetycznej predyspozycji do tych chorób autoimmunologicznych (Bolin i wsp. 2013). Ponadto zasugerowano wymóg STAT4 w produkcji IL-17 indukowanej przez IL-23 (Tanasescu i wsp. 2010).