STAT4 bei Multipler Sklerose durch PCR und Durchflusszytometrie

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, entzündliche, demyelinisierende und neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (Huang et al., 2017).

Die genaue Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt, es handelt sich um eine heterogene, multifaktorielle und immunvermittelte Erkrankung, die durch komplexe Gen-Umwelt-Interaktionen verursacht wird (Olsson et al., 2017). Sie wird durch autoreaktive Lymphozyten vermittelt, die die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​überwinden und in das ZNS gelangen, wo sie lokale Entzündungen verursachen, die zu Demyelinisierung, gliotischer Narbenbildung und Axonverlust führen (Huang et al., 2017).

Der Beginn von MS wurde typischerweise bei Personen im Alter von 20 bis 40 Jahren beobachtet, mit einem Verhältnis von Frauen zu Männern von 2:1 (Koch-Henriksen und Sørensen, 2010). Laut einem dokumentierten MS-Register aus Ägypten aus den Jahren 2010 und 2017 unterschied sich die Epidemiologie von MS geringfügig von anderen arabischen Ländern und westlichen Ländern. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei 26,6 ± 7,8 Jahren Jahren, wobei die Mehrheit Frauen sind (2.11:1). Die schubförmig remittierende MS war der häufigste Typ (75,1 %) (Hamdy et al., 2017). Und seine Prävalenz wurde mit 14,1/100.000 festgestellt (Hashem et al., 2010).

Das pathologische Kennzeichen von MS ist die Anhäufung von entzündlichen demyelinisierenden Läsionen, die in der weißen Substanz und der grauen Substanz des Gehirns und des Rückenmarks auftreten (Celius und Smestad, 2009).

MS wird als T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung angesehen, bei der CD8+-Zellen im Vergleich zu anderen T-Zell-Untergruppen vorherrschen. Die Krankheit beginnt in entzündlich induzierten Läsionen, die hauptsächlich aus CD8+ T-Zellen und CD4+ T-Zellen bestehen und Mikroglia/Makrophagen aktivieren (Traugott et al., 1983; Ferguson et al., 1997). B-Lymphozyten und ihre Zytokine sind weitere Faktoren in der Pathogenese der Krankheit. Sie haben sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf die Entwicklung von MS durch Lymphotoxin bzw. IL-10 (Duddy et al., 2007). Sie kann durch verschiedene Umweltkomponenten wie UV-Licht, Medikamente, Chemikalien und Virusinfektionen ausgelöst werden (Olsson et al., 2017).

Die klinischen Symptome von MS werden durch die exakte neuroanatomische Lage der Plaque bestimmt; wobei die Krankheit im Wesentlichen durch die Manifestation von Symptomen und Zeichen diagnostiziert wird, die Läsionen der weißen Substanz zuzuschreiben sind. Sie kann als plötzliches Einsetzen fokaler sensorischer Störungen auftreten, die von einseitigen schmerzlosen Sehstörungen, Doppelbildern, Gliederschwäche, Gangunsicherheit und Darm- oder Blasensymptomen begleitet werden (Celius und Smestad, 2009).

Obwohl MS mit einer Veränderung der durchschnittlichen Lebenserwartung verbunden ist, wird sie nicht als tödliche Erkrankung betrachtet und der klinische Verlauf, der sehr variabel erscheint, ist für den einzelnen Patienten nicht vorhersehbar. Typischerweise sind die frühen Krankheitsstadien (schubförmig remittierende MS) (RRMS) durch reversible klinische Exazerbationen oder Schübe gekennzeichnet. Sie wird durch autoreaktive Immunzellen verursacht, die in das ZNS einwandern, was zu einer fokalen Entzündung und Demyelinisierung führt, die oft als gadoliniumverstärkende Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) sichtbar sind. Auf Schübe folgen Perioden klinischer Remission, wenn die Entzündung abklingt und eine Remyelinisierung eintritt (Mahad et al., 2015).

Die sekundär progrediente MS (SPMS) ist eine chronische Entzündung mit Narbenbildung, Akkumulation von Axonschäden und Hirnatrophie, und die Hemmung der Remyelinisierung trägt zu einer fortschreitenden Verschlechterung der Behinderung bei. Bei ~15 % der Patienten ist die Krankheit von Beginn an fortschreitend und wird als primär progrediente MS (PPMS) bezeichnet (Harris et al., 2017).

Die Diagnose von MS ist primär klinisch, um sie von anderen ähnlichen neurologischen Manifestationen zu unterscheiden, wurden McDonald-Kriterien vorgeschlagen (Filippi et al., 2018).

Interessanterweise wurden bei MS genetisch bedingte Veränderungen der Signalantworten und Aktivierungsschwellen in bestimmten Immunzelllinien beschrieben. Die Identifizierung fehlregulierter Signalwege in krankheitsrelevanten Zellkompartimenten und ihre Beziehung zur genetischen Varianz könnte eine nützliche Strategie darstellen, um den natürlichen Verlauf der MS besser zu verstehen und neue therapeutische Angriffspunkte zu entdecken (Housley et al., 2015).

Die menschlichen STAT-Gene (Signal Transducer and Activator of Transcription) wurden in drei chromosomalen Clustern identifiziert: STAT1 und STAT4 auf menschlichem Chromosom 2 (q12-33); STAT2 und STAT6 auf Chromosom 12 (q13-14); und STAT3, STAT5a und 5b auf Chromosom 17 (q11.2-22). Dieses Gen codiert einen Transkriptionsfaktor, der durch Interleukin (IL)-12 und IL-23 aktiviert werden kann und bei der Signalübertragung über den Typ-1-Interferon (IFN I)-Rezeptor eine Rolle spielt (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 ist essentiell für die IL-12-Signalgebung und induziert die Produktion von Interferon-gamma (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). Die Signalübertragung von den Interferonen umfasst STAT1 und STAT4 (Raafat et al., 2015).

Anormale Spiegel phosphorylierter Proteine ​​der STAT-Familie in den mononukleären Zellen des peripheren Bluts von MS-Patienten wurden mit einer Reihe klinisch relevanter Phänotypen in Verbindung gebracht (Canto et al., 2018).

Die umfangreiche Beteiligung von Typ-I- und Typ-II-Interferonen an der Pathogenese von MS machte STAT4 zu einer offensichtlichen Kandidatenregion für eine genetische Prädisposition für diese Autoimmunerkrankungen (Bolin et al. 2013). Darüber hinaus wurde die Notwendigkeit von STAT4 bei der IL-23-induzierten IL-17-Produktion vorgeschlagen (Tanasescu et al. 2010).