STAT4 bij multiple sclerose door PCR en flowcytometrie

Multiple sclerose (MS) is een chronische, inflammatoire, demyeliniserende en neurodegeneratieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) (Huang et al., 2017).

De exacte etiologie van de ziekte is onbekend, het is een heterogene, multifactoriële en immuungemedieerde ziekte die wordt veroorzaakt door complexe gen-omgevingsinteracties (Olsson el al., 2017). Het wordt gemedieerd door autoreactieve lymfocyten die de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​passeren en het CZS binnendringen waar ze lokale ontsteking veroorzaken die resulteert in demyelinisatie, gliotische littekens en axonaal verlies (Huang et al., 2017).

Het begin van MS wordt typisch waargenomen bij personen in de leeftijd van 20 tot 40 jaar, met een vrouw-manverhouding van 2:1 (Koch-Henriksen en Sørensen, 2010). Volgens een gedocumenteerd MS-register uit Egypte, gedaan in 2010 en 2017, verschilde de epidemiologie van MS enigszins van die in andere Arabische landen en westerse landen. De gemiddelde leeftijd waarop de ziekte begon was 26,6 ± 7,8 jaar, waarvan de meerderheid vrouw is (2.11:1). Relapsing-remitting MS was het meest voorkomende type (75,1%) (Hamdy et al., 2017). En de prevalentie bleek 14,1/100.000 te zijn (Hashem et al., 2010).

Het pathologische kenmerk van MS is de opeenhoping van inflammatoire demyeliniserende laesies die voorkomen in de witte stof en de grijze stof van de hersenen en het ruggenmerg (Celius en Smestad, 2009).

MS wordt beschouwd als een door T-cellen gemedieerde auto-immuunziekte met een overheersing van CD8+-cellen in vergelijking met andere T-cel-subgroepen. De ziekte begint in door inflammatoire geïnduceerde laesies die voornamelijk bestaan ​​uit CD8+ T-cellen en CD4+ T-cellen, en activeert microglia/macrofagen (Traugott et al., 1983; Ferguson el al., 1997). B-lymfocyten en hun cytokinen zijn andere factoren in de pathogenese van de ziekte. Ze hebben zowel positieve als negatieve effecten op de ontwikkeling van MS via respectievelijk lymfotoxine en IL-10 (Duddy el al., 2007). Het kan worden veroorzaakt door verschillende omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan ultraviolet licht, medicijnen, chemicaliën en virale infecties (Olsson el al., 2017).

De klinische symptomen van MS worden bepaald door de exacte neuroanatomische locatie van de plaque; de ziekte wordt in wezen gediagnosticeerd door de manifestatie van symptomen en tekenen die kunnen worden toegeschreven aan laesies van witte stof. Het kan verschijnen als een abrupt begin van focale sensorische stoornissen die gepaard gaan met unilaterale pijnloze schade aan het gezichtsvermogen, dubbel zien, zwakte van ledematen, wankel lopen en darm- of blaassymptomen (Celius en Smestad, 2009).

Hoewel MS gepaard gaat met een verandering in de gemiddelde levensverwachting, wordt het niet als een fatale aandoening beschouwd en het klinisch beloop, dat zeer variabel lijkt, is onvoorspelbaar voor de individuele patiënt. Meestal worden de vroege stadia van de ziekte (relapsing-remitting MS) (RRMS) gekenmerkt door reversibele klinische exacerbaties of terugvallen. Het wordt veroorzaakt door autoreactieve immuuncellen die het CZS binnendringen, wat resulteert in focale ontsteking en demyelinisatie die vaak zichtbaar zijn als gadoliniumversterkende laesies op magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Recidieven worden gevolgd door perioden van klinische remissie naarmate de ontsteking verdwijnt en remyelinisatie optreedt (Mahad el al., 2015).

Secundaire progressieve MS (SPMS) is een chronische ontsteking met littekenvorming, accumulatie van axonale schade en hersenatrofie, en remming van remyelinisatie die bijdragen aan een progressief verergerende invaliditeit. Bij ~15% van de patiënten is de ziekte vanaf het klinische begin progressief en wordt deze aangeduid als primaire progressieve MS (PPMS) (Harris et al., 2017).

De diagnose van MS is primair klinisch, om het te onderscheiden van andere vergelijkbare neurologische manifestaties, zijn McDonald-criteria voorgesteld (Filippi et al., 2018).

Intrigerend genoeg zijn genetisch bepaalde veranderingen in signaalresponsen en activeringsdrempels in specifieke immuuncellijnen beschreven bij MS. Het identificeren van ontregelde signaalroutes in celcompartimenten die relevant zijn voor de ziekte en hun relatie met genetische variantie zou een bruikbare strategie kunnen zijn om de natuurlijke geschiedenis van MS beter te begrijpen en nieuwe therapeutische doelen te ontdekken (Housley et el., 2015).

De menselijke STAT-genen (signaaltransducer en activator van transcriptie) zijn geïdentificeerd in drie chromosomale clusters: STAT1 en STAT4 op menselijk chromosoom 2 (q12-33); STAT2 en STAT6 op chromosoom 12 (q13-14); en STAT3, STAT5a en 5b op chromosoom 17 (q11.2-22). Dit gen codeert voor een transcriptiefactor die geactiveerd kan worden door interleukine (IL)-12 en IL-23 en speelt een rol bij de signalering via type-1 interferon (IFN I) receptor (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 is essentieel voor IL-12-signalering en induceert de productie van interferon-gamma (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). Signaaloverdracht van de interferonen omvat STAT1 en STAT4 (Raafat et al., 2015).

Abnormale niveaus van gefosforyleerde eiwitten die behoren tot de STAT-familie in de perifere mononucleaire bloedcellen van MS-patiënten zijn in verband gebracht met een aantal klinisch relevante fenotypes (Canto et al., 2018).

De uitgebreide betrokkenheid van type I en type II interferonen bij de pathogenese van MS maakte van STAT4 een voor de hand liggende kandidaat-regio voor genetische aanleg voor deze auto-immuunziekten (Bolin et al. 2013). Bovendien is de vereiste van STAT4 bij door IL-23 geïnduceerde productie van IL-17 gesuggereerd (Tanasescu et al. 2010).