Zvýšení délky léčby a farmakodynamická studie CX-4945 u pacientů s bazaliomem (BCC)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný, písemný informovaný souhlas schválený IRB.
2. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

4. U pacientů s mBCC histologické potvrzení vzdálených metastáz BCC (např. plic, jater, lymfatických uzlin nebo kostí) s metastatickým onemocněním, které je RECIST měřitelné pomocí CT nebo MRI

   Rozšíření fáze I:

   Pokud má pacient s lokálně pokročilým BCC také nádor, který nesousedí s kožním BCC, např. regionální lymfatické uzliny (pokud je biopsií potvrzeno jako BCC a RECIST měřitelné), měli by být pacienti považováni za pacienty s mBCC a měli by být zařazeni do kohorta mBCC

5. U pacientů s lokálně pokročilým BCC, histologicky potvrzeným onemocněním s alespoň jednou lézí o velikosti 10 mm nebo více alespoň v 1 rozměru na barevné fotografii, která je podle názoru lékaře považována za inoperabilní nebo za lékařskou kontraindikaci operace (viz níže). Dermatologický chirurg Mohs, chirurg hlavy a krku nebo plastický chirurg

6. Mezi přijatelné lékařské kontraindikace chirurgického zákroku patří:

   1. BCC, který se znovu objevil na stejném místě po dvou nebo více chirurgických zákrocích a kurativní resekci, je považován za nepravděpodobný
   2. Předpokládaná podstatná nemocnost a/nebo deformace z chirurgického zákroku (např. odstranění celé nebo části obličejové struktury, jako je nos, ucho, oční víčko, oko; nebo požadavek na amputaci končetiny)
   3. Jiné stavy považované za lékařsky kontraindikující musí být projednány s lékařským monitorem před zařazením pacienta.
7. Všem pacientům musel být předem podán vyhlazený inhibitor pro jejich lokálně pokročilý nebo metastatický BCC, pokud není vyhlazený inhibitor nevhodný (např. pacient dostal vyhlazený inhibitor, ale stal se netolerantním k léčbě). U pacientů, jejichž BCC byl léčen vyhlazeným inhibitorem, musí onemocnění po léčbě progredovat.
8. U pacientů s lokálně pokročilým BCC musí být předem podána radioterapie pro jejich lokálně pokročilý BCC, pokud není radioterapie kontraindikována nebo nevhodná (např. hypersenzitivita na záření v důsledku genetického syndromu, jako je Gorlinův syndrom, omezení kvůli umístění nádoru nebo kumulativní předchozí dávka radioterapie). U pacientů, jejichž lokálně pokročilý BCC byl ozařován, musí onemocnění po ozáření progredovat.

9. Předchozí terapie

   • Operace: Předchozí operace je povolena za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým zákrokem a datem registrace uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny) a došlo k zahojení rány.
   • Cytotoxická chemoterapie: Počet dříve přijatých režimů není omezen.
   • Jiná systémová terapie: Předchozí léčba antagonisty Hh dráhy není povolena (s výjimkou inhibitorů Smoothened). Neexistuje žádný limit na další předchozí přijaté terapie

   Pacienti se musí zotavit (na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií nebo systémovou terapií a musí mít adekvátní vymytí následujícím způsobem:

   Nejdelší z následujících:

   • Dva týdny,

   • 5 poločasů pro výzkumné látky,

     • U protinádorových terapií s poločasy > 8 dní bude přijatelná doba vymývání v délce alespoň 28 dní,
   • Standardní délka cyklu standardních terapií.
10. Do této studie se mohou zapsat pacienti s nevoidním BCC syndromem (Gorlinův syndrom), ale musí splňovat kritéria pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění uvedená výše.
11. U pacientů s lokálně pokročilým BCC, ochota souhlasit s biopsií nádoru (nádorů) na začátku studie a během studie, jak to vyžaduje protokol

12. Přiměřená hematopoetická kapacita, jak je definována následovně:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a není závislý na transfuzi
    • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3

13. Přiměřená funkce jater, jak je definována následovně:

    • AST a ALT ≤ 2,5 násobek horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5 násobek ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo v rámci 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou
    • Albumin ≥ 3,0 g/dl

14. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována následovně:

    • Renální: vypočtená clearance kreatininu >45 ml/min pro pacienty s abnormálními zvýšenými hladinami kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec).
15. Ženy/muži ve fertilním věku musí během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce CX-4945 souhlasit s použitím dvou účinných antikoncepčních metod (definice žen ve fertilním věku a přijatelných a nepřijatelných metod antikoncepce viz Příloha D)

Kritéria vyloučení:

1. Histologie nádoru konzistentní s bazoskvamózním karcinomem (bazocelulární karcinom se skvamózní diferenciací nebo metatypický karcinom).
2. Těhotné nebo kojící ženy. POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; nebo abstinence). Pokud muž zplodí dítě nebo žena během účasti na této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měl by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.

3. Souběžná protinádorová terapie, která není stanovena protokolem (např. chemoterapie, jiná cílená terapie, radiační terapie nebo fotodynamická terapie)

   • U pacientů s mnohočetnými kožními BCC na začátku léčby, kteří nejsou zkoušejícím označeni jako cílové léze, může být léčba těchto necílových BCC chirurgickým zákrokem povolena, ale musí být projednána s lékařským monitorem před jakýmkoli chirurgickým zákrokem.
   • U pacientů s lokálně pokročilým BCC, jejichž cílová léze je/jsou na začátku neoperovatelné, ale jsou/jsou později považovány za potenciálně operabilní kvůli odpovědi nádoru na CX-4945, může být povolena operace s léčebným záměrem, ale musí být projednána s lékařským monitorem před jakýmkoli chirurgickým zákrokem.
4. Anamnéza jiných malignit do 3 let ode dne 1, s výjimkou nádorů se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí, jako je adekvátně léčený spinocelulární karcinom kůže, duktální karcinom in situ prsu nebo karcinom in situ děložního čípku
5. Aktivní nebo nekontrolované infekce nebo se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které neumožňují léčbu pacienta podle protokolu.
6. Anamnéza jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření nebo klinického laboratorního nálezu dávajícího důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčebné komplikace
7. Potíže s polykáním perorálních léků
8. Chronický průjem (nadměrná četnost 2-3 stolic denně nad normální frekvenci)