Erhöhung der Behandlungsdauer und pharmakodynamische Studie von CX-4945 bei Patienten mit Basalzellkarzinom (BCC)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete, schriftliche, vom IRB genehmigte Einverständniserklärung.
2. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

4. Bei Patienten mit mBCC histologischer Nachweis einer BCC-Fernmetastasierung (z. B. Lunge, Leber, Lymphknoten oder Knochen) mit metastasierter Erkrankung, die mittels CT oder MRT RECIST-messbar ist

   Phase-I-Erweiterung:

   Wenn ein Patient mit lokal fortgeschrittenem BCC auch einen Tumor hat, der nicht an ein kutanes BCC angrenzt, z. B. regionale Lymphknoten (falls durch Biopsie bestätigt, dass BCC und RECIST-messbar sind), sollten die Patienten als Patienten mit mBCC angesehen und in die aufgenommen werden mBCC-Kohorte

5. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, histologisch gesicherter Erkrankung mit mindestens einer Läsion, die mindestens 10 mm oder mehr in mindestens einer Dimension durch Farbfoto aufwies, die als inoperabel angesehen wird, oder medizinische Kontraindikation für eine Operation (siehe unten), nach Meinung von a Mohs Hautchirurg, Kopf-Hals-Chirurg oder plastischer Chirurg

6. Akzeptable medizinische Kontraindikationen für eine Operation sind:

   1. BCC, das nach zwei oder mehr chirurgischen Eingriffen und kurativer Resektion an derselben Stelle wieder aufgetreten ist, gilt als unwahrscheinlich
   2. Erwartete erhebliche Morbidität und/oder Deformität durch Operation (z. B. Entfernung der gesamten oder eines Teils einer Gesichtsstruktur wie Nase, Ohr, Augenlid, Auge; oder die Notwendigkeit einer Gliedmaßenamputation)
   3. Andere Bedingungen, die als medizinisch kontraindiziert angesehen werden, müssen mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, bevor der Patient aufgenommen wird.
7. Bei allen Patienten muss zuvor ein Smoothened-Inhibitor für ihr lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes BCC verabreicht worden sein, es sei denn, ein Smoothened-Inhibitor ist ungeeignet (z. B. ein Patient hat einen Smoothened-Inhibitor erhalten, aber die Therapie nicht vertragen). Bei Patienten, deren BCC mit Smoothened-Inhibitor behandelt wurde, muss die Krankheit nach der Behandlung fortgeschritten sein.
8. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC muss zuvor eine Strahlentherapie für ihr lokal fortgeschrittenes BCC verabreicht worden sein, es sei denn, die Strahlentherapie ist kontraindiziert oder unangemessen (z Strahlentherapiedosis). Bei Patienten, deren lokal fortgeschrittenes BCC bestrahlt wurde, muss die Krankheit nach der Bestrahlung fortgeschritten sein.

9. Vorherige Therapie

   • Operationen: Vorherige Operationen sind zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Registrierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat.
   • Zytotoxische Chemotherapie: Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der zuvor erhaltenen Therapien.
   • Andere systemische Therapie: Eine vorherige Behandlung mit Antagonisten des Hh-Signalwegs ist nicht erlaubt (außer mit Smoothened-Inhibitoren). Es gibt keine Begrenzung für die anderen erhaltenen vorherigen Therapien

   Die Patienten müssen sich (bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1) von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben und eine angemessene Auswaschung wie folgt aufweisen:

   Längste einer der folgenden:

   • Zwei Wochen,

   • 5 Halbwertszeiten für Ermittlungsagenten,

     • Für Krebstherapien mit Halbwertszeiten > 8 Tage ist eine Auswaschphase von mindestens 28 Tagen akzeptabel,
   • Standardzykluslänge von Standardtherapien.
10. Patienten mit nävoidem BCC-Syndrom (Gorlin-Syndrom) können an dieser Studie teilnehmen, müssen jedoch die oben aufgeführten Kriterien für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erfüllen.
11. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC Bereitschaft zur Einwilligung in die Tumorbiopsie zu Studienbeginn und während der Studie, wie im Protokoll vorgeschrieben

12. Angemessene hämatopoetische Kapazität, wie durch Folgendes definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und nicht transfusionsabhängig
    • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/mm3

13. Angemessene Leberfunktion, wie durch Folgendes definiert:

    • AST und ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5-fache ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder innerhalb des 3-fachen ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit
    • Albumin ≥ 3,0 g/dl

14. Angemessene Nierenfunktion, wie durch Folgendes definiert:

    • Renal: Berechnete Kreatinin-Clearance > 45 ml/min für Patienten mit abnorm erhöhten Kreatininspiegeln (Cockcroft-Gault-Formel).
15. Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen zugestimmt haben, während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis von CX-4945 zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Anhang D für die Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und akzeptable und nicht akzeptable Verhütungsmethoden).

Ausschlusskriterien:

1. Tumorhistologie im Einklang mit einem basosquamösen Karzinom (Basalzellkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung oder metatypisches Karzinom).
2. Schwangere oder stillende Frauen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden. Sollte ein Mann während der Teilnahme an dieser Studie ein Kind zeugen oder eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte er oder sie unverzüglich den behandelnden Arzt informieren.

3. Gleichzeitige nicht protokollspezifische Antitumortherapie (z. B. Chemotherapie, andere zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie oder photodynamische Therapie)

   • Bei Patienten mit mehreren kutanen BCCs zu Studienbeginn, die vom Prüfarzt nicht als Zielläsionen bezeichnet wurden, kann die Behandlung dieser Nicht-Ziel-BCCs mit einer Operation erlaubt werden, muss jedoch vor jedem chirurgischen Eingriff mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
   • Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC, deren Zielläsion(en) zu Studienbeginn inoperabel ist/sind, aber später aufgrund des Tumoransprechens auf CX-4945 als potenziell operabel erachtet wird, kann eine Operation mit kurativer Absicht erlaubt werden, muss aber mit dem medizinischen Monitor besprochen werden vor jedem chirurgischen Eingriff.
4. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren nach Tag 1, mit Ausnahme von Tumoren mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod, wie z. B. angemessen behandeltes Plattenepithelkarzinom der Haut, duktales Karzinom in situ der Brust oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses
5. Aktive oder unkontrollierte Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden.
6. Vorgeschichte anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinischer Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen könnten Behandlungskomplikationen
7. Schwierigkeiten beim Schlucken oraler Medikamente
8. Chronischer Durchfall (mehr als 2-3 Stuhlgänge/Tag über der normalen Häufigkeit)