Incremento de la duración del tratamiento y estudio farmacodinámico de CX-4945 en pacientes con carcinoma de células basales (BCC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y por escrito aprobado por el IRB.
2. Hombres y mujeres edad ≥ 18 años
3. ECOG Estado funcional 0 o 1

4. Para pacientes con mBCC, confirmación histológica de metástasis de BCC a distancia (p. ej., pulmón, hígado, ganglios linfáticos o hueso), con enfermedad metastásica que es RECIST medible mediante tomografía computarizada o resonancia magnética

   Expansión Fase I:

   Si un paciente con BCC localmente avanzado también tiene un tumor que no es contiguo al BCC cutáneo, p. cohorte mBCC

5. Para pacientes con BCC localmente avanzado, enfermedad confirmada histológicamente con al menos una lesión de 10 mm o más en al menos 1 dimensión por fotografía a color que se considera inoperable o contraindicación médica para la cirugía (ver más abajo), en la opinión de un Cirujano dermatólogo de Mohs, cirujano de cabeza y cuello o cirujano plástico

6. Las contraindicaciones médicas aceptables para la cirugía incluyen:

   1. BCC que ha reaparecido en el mismo lugar después de dos o más procedimientos quirúrgicos y la resección curativa se considera poco probable
   2. Morbilidad sustancial anticipada y/o deformidad de la cirugía (p. ej., extirpación total o parcial de una estructura facial, como la nariz, la oreja, el párpado, el ojo; o la necesidad de amputación de una extremidad)
   3. Otras condiciones que se consideren médicamente contraindicadas deben discutirse con el monitor médico antes de inscribir al paciente.
7. Para todos los pacientes, se debe haber administrado previamente un inhibidor suavizado para su BCC localmente avanzado o metastásico, a menos que el inhibidor suavizado sea inapropiado (p. ej., el paciente recibió un inhibidor suavizado pero se volvió intolerante a la terapia). Para pacientes cuyo BCC ha sido tratado con inhibidor suavizado, la enfermedad debe haber progresado después del tratamiento.
8. Para pacientes con BCC localmente avanzado, la radioterapia debe haber sido administrada previamente para su BCC localmente avanzado, a menos que la radioterapia esté contraindicada o sea inapropiada (p. ej., hipersensibilidad a la radiación debido a un síndrome genético como el síndrome de Gorlin, limitaciones debido a la ubicación del tumor o antecedentes dosis de radioterapia). Para los pacientes cuyo BCC localmente avanzado ha sido irradiado, la enfermedad debe haber progresado después de la radiación.

9. Terapia previa

   • Cirugía: Se permite cirugía previa siempre que haya transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de registro, y que la herida haya cicatrizado.
   • Quimioterapia citotóxica: No hay límite para la cantidad de regímenes anteriores recibidos.
   • Otra Terapia Sistémica: No se permite el tratamiento previo con antagonistas de la vía Hh (excepto los inhibidores Smoothened). No hay límite para las otras terapias anteriores recibidas

   Los pacientes deben haberse recuperado (hasta el valor inicial o ≤ grado 1) de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa o la terapia sistémica y tener un lavado adecuado de la siguiente manera:

   El más largo de uno de los siguientes:

   • Dos semanas,

   • 5 vidas medias para agentes en investigación,

     • Para terapias contra el cáncer con vidas medias > 8 días, será aceptable un período de lavado de al menos 28 días,
   • Duración del ciclo estándar de las terapias estándar.
10. Los pacientes con síndrome de BCC nevoide (síndrome de Gorlin) pueden inscribirse en este estudio, pero deben cumplir con los criterios de enfermedad metastásica o localmente avanzada enumerados anteriormente.
11. Para pacientes con CCB localmente avanzado, voluntad de dar su consentimiento para la biopsia de tumor(es) al inicio y durante el estudio, según lo dispuesto por el protocolo

12. Capacidad hematopoyética adecuada, definida por lo siguiente:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl y no dependiente de transfusiones
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3

13. Función hepática adecuada, definida por lo siguiente:

    • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN) o ≤ 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN o dentro de 3x el ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
    • Albúmina ≥ 3,0 g/dL

14. Función renal adecuada, definida por lo siguiente:

    • Renal: aclaramiento de creatinina calculado >45 ml/min para pacientes con niveles de creatinina anormales y elevados (fórmula de Cockcroft-Gault).
15. Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de CX-4945 (consulte el Apéndice D para conocer la definición de mujeres en edad fértil y los métodos anticonceptivos aceptables e inaceptables)

Criterio de exclusión:

1. Histología tumoral compatible con carcinoma basoescamoso (carcinoma basocelular con diferenciación escamosa o carcinoma metatípico).
2. Mujeres embarazadas o lactantes. NOTA: Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si un hombre es padre de un niño, o una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato.

3. Terapia antitumoral concurrente no especificada en el protocolo (p. ej., quimioterapia, otra terapia dirigida, radioterapia o terapia fotodinámica)

   • Para pacientes con múltiples BCC cutáneos al inicio del estudio que el investigador no designa como lesiones objetivo, se puede permitir el tratamiento de estos BCC no objetivo con cirugía, pero debe discutirse con el monitor médico antes de cualquier procedimiento quirúrgico.
   • Para los pacientes con BCC localmente avanzado cuyas lesiones diana son inoperables al inicio pero luego se consideran potencialmente operables debido a la respuesta del tumor a CX-4945, se puede permitir la cirugía con intención curativa, pero debe discutirse con el Monitor Médico antes de cualquier procedimiento quirúrgico.
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 3 años posteriores al día 1, excepto tumores con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como carcinoma de células escamosas de piel tratado adecuadamente, carcinoma ductal in situ de mama o carcinoma in situ de cuello uterino.
5. Infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan el manejo del paciente según el protocolo.
6. Historial de otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento
7. Dificultad para tragar medicamentos orales
8. Diarrea crónica (exceso de 2-3 deposiciones/día por encima de la frecuencia normal)