Incremento della durata del trattamento e studio farmacodinamico di CX-4945 in pazienti con carcinoma basocellulare (BCC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e scritto approvato dall'IRB.
2. Uomini e donne di età ≥ 18 anni
3. ECOG Performance status 0 o 1

4. Per i pazienti con mBCC, conferma istologica di metastasi BCC a distanza (ad esempio, polmone, fegato, linfonodi o ossa), con malattia metastatica misurabile RECIST mediante TC o RM

   Espansione di fase I:

   Se un paziente con BCC localmente avanzato ha anche un tumore che non è contiguo con BCC cutaneo, ad es. coorte mBCC

5. Per i pazienti con BCC localmente avanzato, malattia istologicamente confermata con almeno una lesione di 10 mm o più in almeno 1 dimensione mediante fotografia a colori considerata inoperabile o controindicazione medica alla chirurgia (vedi sotto), secondo l'opinione di un Chirurgo dermatologico di Mohs, chirurgo della testa e del collo o chirurgo plastico

6. Le controindicazioni mediche accettabili alla chirurgia includono:

   1. BCC che si è ripresentato nella stessa sede dopo due o più procedure chirurgiche e resezione curativa è ritenuto improbabile
   2. Morbilità e/o deformità sostanziali previste dalla chirurgia (ad esempio, rimozione di tutto o parte di una struttura facciale, come naso, orecchio, palpebra, occhio; o necessità di amputazione dell'arto)
   3. Altre condizioni considerate controindicate dal punto di vista medico devono essere discusse con il Medical Monitor prima di arruolare il paziente.
7. Per tutti i pazienti, l'inibitore levigato deve essere stato precedentemente somministrato per il loro BCC localmente avanzato o metastatico, a meno che l'inibitore levigato non sia inappropriato (ad esempio, il paziente ha ricevuto un inibitore levigato ma è diventato intollerante alla terapia). Per i pazienti il ​​cui BCC è stato trattato con inibitore levigato, la malattia deve essere progredita dopo il trattamento.
8. Per i pazienti con BCC localmente avanzato, la radioterapia deve essere stata precedentemente somministrata per il loro BCC localmente avanzato, a meno che la radioterapia non sia controindicata o inappropriata (ad esempio, ipersensibilità alle radiazioni dovuta a sindrome genetica come la sindrome di Gorlin, limitazioni a causa della posizione del tumore, o precedente dose radioterapica). Per i pazienti il ​​cui BCC localmente avanzato è stato irradiato, la malattia deve essere progredita dopo la radiazione.

9. Terapia precedente

   • Chirurgia: è consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di registrazione e che si sia verificata la guarigione della ferita.
   • Chemioterapia citotossica: non c'è limite al numero di regimi precedenti ricevuti.
   • Altra terapia sistemica: il precedente trattamento con antagonisti della via Hh non è consentito (ad eccezione degli inibitori Smoothened). Non c'è limite alle altre terapie precedenti ricevute

   I pazienti devono essersi ripresi (al basale o ≤ grado 1) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un adeguato washout come segue:

   Il più lungo di uno dei seguenti:

   • Due settimane,

   • 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali,

     • Per le terapie antitumorali con emivite > 8 giorni, sarà accettabile un periodo di sospensione di almeno 28 giorni,
   • Durata del ciclo standard delle terapie standard.
10. I pazienti con sindrome del BCC nevoide (sindrome di Gorlin) possono iscriversi a questo studio ma devono soddisfare i criteri per la malattia localmente avanzata o metastatica sopra elencati.
11. Per i pazienti con BCC localmente avanzato, disponibilità ad acconsentire alla biopsia del/i tumore/i al basale e durante lo studio, come richiesto dal protocollo

12. Adeguata capacità ematopoietica, come definita da quanto segue:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL e non trasfusione dipendente
    • Piastrine ≥ 100.000/mm3
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm3

13. Adeguata funzionalità epatica, come definita da quanto segue:

    • AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 volte ULN se sono presenti metastasi epatiche
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN o entro 3 volte l'ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
    • Albumina ≥ 3,0 g/dL

14. Adeguata funzionalità renale, come definita da quanto segue:

    • Renale: clearance della creatinina calcolata >45 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina anormali, aumentati (formula di Cockcroft-Gault).
15. Donne/uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di CX-4945 (vedere Appendice D per la definizione di donne in età fertile e metodi di contraccezione accettabili e non accettabili)

Criteri di esclusione:

1. Istologia tumorale compatibile con carcinoma basosquamoso (carcinoma a cellule basali con differenziazione squamosa o carcinoma metatipico).
2. Donne incinte o che allattano. NOTA: le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o barriera; o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se un uomo diventa padre di un figlio o una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

3. Terapia antitumorale concomitante non specificata dal protocollo (ad es. chemioterapia, altra terapia mirata, radioterapia o terapia fotodinamica)

   • Per i pazienti con più BCC cutanei al basale che non sono designati dallo sperimentatore come lesioni target, il trattamento di questi BCC non target con la chirurgia può essere consentito ma deve essere discusso con il Medical Monitor prima di qualsiasi procedura chirurgica.
   • Per i pazienti con BCC localmente avanzato le cui lesioni bersaglio sono/sono inoperabili al basale ma sono/sono successivamente considerate potenzialmente operabili a causa della risposta del tumore a CX-4945, la chirurgia con intento curativo può essere consentita ma deve essere discussa con il Medical Monitor prima di qualsiasi intervento chirurgico.
4. Storia di altri tumori maligni entro 3 anni dal giorno 1, ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma in situ della cervice
5. Infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero di gestire il paziente secondo il protocollo.
6. Anamnesi di altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
7. Difficoltà a deglutire i farmaci per via orale
8. Diarrea cronica (eccesso di 2-3 evacuazioni/die al di sopra della frequenza normale)