Forøgelse af behandlingsvarighed og farmakodynamisk undersøgelse af CX-4945 hos patienter med basalcellekarcinom (BCC)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet, skriftligt IRB-godkendt informeret samtykke.
2. Mænd og kvinder er ≥ 18 år
3. ECOG Performance status 0 eller 1

4. For patienter med mBCC, histologisk bekræftelse af fjern-BCC-metastaser (f.eks. lunge, lever, lymfeknuder eller knogler) med metastatisk sygdom, der er RECIST-målelig ved hjælp af CT eller MRI

   Fase I udvidelse:

   Hvis en patient med lokalt fremskreden BCC også har en tumor, der ikke er sammenhængende med kutan BCC, f.eks. regionale lymfeknuder (hvis det er bekræftet på biopsi som BCC og RECIST målbare), bør patienterne anses for at have mBCC og bør indskrives i mBCC-kohorte

5. For patienter med lokalt fremskreden BCC, histologisk bekræftet sygdom med mindst én læsion, der var 10 mm eller mere i mindst 1 dimension ved farvefotografi, der anses for at være inoperabel eller medicinsk kontraindikation til kirurgi (se nedenfor), efter en Mohs dermatologisk kirurg, hoved- og halskirurg eller plastikkirurg

6. Acceptable medicinske kontraindikationer til kirurgi omfatter:

   1. BCC, der er vendt tilbage på samme sted efter to eller flere kirurgiske indgreb og kurativ resektion, anses for usandsynligt
   2. Forventet betydelig sygelighed og/eller deformitet fra kirurgi (f.eks. fjernelse af hele eller dele af en ansigtsstruktur, såsom næse, øre, øjenlåg, øje eller krav om amputation af lemmer)
   3. Andre tilstande, der anses for at være medicinsk kontraindicerende, skal drøftes med lægemonitoren, før patienten indskrives.
7. For alle patienter skal udglattede inhibitorer tidligere have været administreret for deres lokalt fremskredne eller metastatiske BCC, medmindre udglattede inhibitorer er uhensigtsmæssige (f.eks. patienten har fået en udglattet inhibitor, men blev intolerant over for behandlingen). For patienter, hvis BCC er blevet behandlet med smoothened inhibitor, skal sygdommen være udviklet efter behandlingen.
8. For patienter med lokalt fremskreden BCC skal strålebehandling tidligere have været administreret for deres lokalt fremskredne BCC, medmindre strålebehandling er kontraindiceret eller upassende (f. strålebehandlingsdosis). For patienter, hvis lokalt fremskredne BCC er blevet bestrålet, skal sygdommen være udviklet efter bestråling.

9. Tidligere terapi

   • Operation: Tidligere operation er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem enhver større operation og registreringsdato, og at sårheling er sket.
   • Cytotoksisk kemoterapi: Der er ingen grænse for antallet af tidligere modtagne regimer.
   • Anden systemisk terapi: Tidligere behandling med Hh pathway-antagonister er ikke tilladt (bortset fra Smoothened inhibitors). Der er ingen grænser for de andre tidligere terapier modtaget

   Patienterne skal være kommet sig (til baseline eller ≤ grad 1) fra al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi eller systemisk behandling og have tilstrækkelig udvaskning som følger:

   Længste af en af ​​følgende:

   • To uger,

   • 5 halveringstider for forsøgsmidler,

     • For kræftbehandlinger med halveringstider > 8 dage vil en udvaskningsperiode på mindst 28 dage være acceptabel,
   • Standard cykluslængde for standardterapier.
10. Patienter med nevoid BCC syndrom (Gorlin syndrom) kan deltage i denne undersøgelse, men skal opfylde kriterierne for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der er anført ovenfor.
11. For patienter med lokalt fremskreden BCC, villighed til at give samtykke til biopsi af tumor(er) ved baseline og under undersøgelsen, som påbudt af protokollen

12. Tilstrækkelig hæmatopoietisk kapacitet, som defineret ved følgende:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL og ikke transfusionsafhængig
    • Blodplader ≥ 100.000/mm3
    • Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/mm3

13. Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret af følgende:

    • ASAT og ALAT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 gange ULN, hvis levermetastaser er til stede
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller inden for 3x ULN for patienter med Gilberts sygdom
    • Albumin ≥ 3,0 g/dL

14. Tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret af følgende:

    • Nyre: beregnet kreatininclearance >45 ml/min for patienter med unormale, forhøjede kreatininniveauer (Cockcroft-Gault-formel).
15. Kvinder/mænd i den fødedygtige alder skal have accepteret at bruge to effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af CX-4945 (se appendiks D for definition af kvinder i den fødedygtige alder og acceptable og uacceptable præventionsmetoder)

Ekskluderingskriterier:

1. Tumorhistologi i overensstemmelse med basosquamøst carcinom (basalcellecarcinom med pladecelledifferentiering eller metatypisk carcinom).
2. Gravide eller ammende kvinder. BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention eller afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en mand får et barn, eller en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens han deltager i denne undersøgelse, skal han eller hun straks informere den behandlende læge.

3. Samtidig ikke-protokol-specificeret antitumorterapi (f.eks. kemoterapi, anden målrettet terapi, strålebehandling eller fotodynamisk terapi)

   • For patienter med flere kutane BCC'er ved baseline, som ikke er udpeget af investigator som mållæsioner, kan behandling af disse non-target BCC'er med kirurgi tillades, men skal diskuteres med den medicinske monitor før enhver kirurgisk procedure.
   • For patienter med lokalt fremskreden BCC, hvis mållæsion(er) er inoperable ved baseline, men som senere anses for potentielt operable på grund af tumorrespons på CX-4945, kan operation med helbredende hensigt tillades, men den skal diskuteres med den medicinske monitor før ethvert kirurgisk indgreb.
4. Anamnese med andre maligniteter inden for 3 år efter dag 1, bortset fra tumorer med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, såsom tilstrækkeligt behandlet pladecellecarcinom i huden, duktalt carcinom in situ i brystet eller carcinom in situ i livmoderhalsen
5. Aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen.
6. Anamnese med anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater eller gør patienten i høj risiko for at behandlingskomplikationer
7. Besvær med at sluge oral medicin
8. Kronisk diarré (over 2-3 afføringer/dag over normal frekvens)