Przyrost czasu trwania leczenia i badanie farmakodynamiczne CX-4945 u pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (BCC)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana, pisemna świadoma zgoda zatwierdzona przez IRB.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

4. W przypadku pacjentów z mBCC histologiczne potwierdzenie odległych przerzutów BCC (np. do płuc, wątroby, węzłów chłonnych lub kości) z chorobą przerzutową, którą można zmierzyć metodą RECIST za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego

   Faza I ekspansji:

   Jeśli pacjent z miejscowo zaawansowanym BCC ma również guz, który nie przylega do skórnego BCC, np. regionalne węzły chłonne (jeśli potwierdzono biopsją jako BCC i RECIST mierzalne), pacjentów należy uznać za chorych na mBCC i włączyć do kohorta mBCC

5. W przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym BCC, potwierdzoną histologicznie chorobą z co najmniej jedną zmianą o średnicy co najmniej 10 mm w co najmniej 1 wymiarze na kolorowej fotografii, uznaną za nieoperacyjną lub medyczną przeciwwskazaniem do operacji (patrz poniżej), w opinii lekarza Mohs chirurg dermatolog, chirurg głowy i szyi lub chirurg plastyczny

6. Dopuszczalne przeciwwskazania medyczne do zabiegu to:

   1. Uważa się, że BCC, który powrócił w tym samym miejscu po dwóch lub więcej zabiegach chirurgicznych i resekcji leczniczej, jest mało prawdopodobny
   2. Przewidywana znaczna zachorowalność i/lub deformacja w wyniku zabiegu chirurgicznego (np. usunięcie całości lub części struktury twarzy, takiej jak nos, ucho, powieka, oko lub konieczność amputacji kończyny)
   3. Inne stany uważane za przeciwwskazania medyczne należy omówić z monitorem medycznym przed zapisaniem pacjenta.
7. U wszystkich pacjentów wygładzony inhibitor musiał być wcześniej podany z powodu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego BCC, chyba że wygładzony inhibitor jest nieodpowiedni (np. pacjent otrzymał wygładzony inhibitor, ale nie toleruje terapii). W przypadku pacjentów, u których BCC leczono wygładzonym inhibitorem, choroba musiała postępować po leczeniu.
8. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym BCC radioterapię należy wcześniej zastosować z powodu miejscowo zaawansowanego BCC, chyba że radioterapia jest przeciwwskazana lub niewłaściwa (np. dawka radioterapii). W przypadku pacjentów, u których miejscowo zaawansowany BCC został napromieniowany, choroba musiała postąpić po radioterapii.

9. Poprzednia terapia

   • Chirurgia: Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że między jakąkolwiek poważną operacją a datą rejestracji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie) oraz że nastąpiło wygojenie rany.
   • Chemioterapia cytotoksyczna: Nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej schematów.
   • Inne leczenie ogólnoustrojowe: Wcześniejsze leczenie antagonistami szlaku Hh jest niedozwolone (z wyjątkiem inhibitorów wygładzających). Nie ma ograniczeń co do innych otrzymanych wcześniej terapii

   Pacjenci muszą być wyleczeni (do stanu początkowego lub ≤ stopnia 1) po wszystkich odwracalnych toksycznościach związanych z wcześniejszą chemioterapią lub terapią ogólnoustrojową i mieć odpowiednie wypłukanie w następujący sposób:

   Najdłuższy z następujących:

   • Dwa tygodnie,

   • 5 okresów półtrwania dla agentów śledczych,

     • Dla terapii przeciwnowotworowych o okresie półtrwania > 8 dni akceptowalny będzie okres wypłukiwania co najmniej 28 dni,
   • Standardowa długość cyklu standardowych terapii.
10. Pacjenci z zespołem nevoid BCC (zespół Gorlina) mogą zostać włączeni do tego badania, ale muszą spełniać wymienione powyżej kryteria choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami.
11. W przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym BCC, gotowość do wyrażenia zgody na biopsję guza (guzów) na początku badania i w trakcie badania, zgodnie z protokołem

12. Odpowiednia zdolność hematopoetyczna, określona przez:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl i niezależna od transfuzji
    • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/mm3

13. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana w następujący sposób:

    • AspAT i AlAT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) lub ≤5-krotność GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN lub w granicach 3 x GGN u pacjentów z chorobą Gilberta
    • Albumina ≥ 3,0 g/dl

14. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana w następujący sposób:

    • Nerki: obliczony klirens kreatyniny >45 ml/min dla pacjentów z nieprawidłowym, podwyższonym poziomem kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta).
15. Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki CX-4945 (patrz Dodatek D, aby zapoznać się z definicją kobiet w wieku rozrodczym oraz dopuszczalnymi i niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji)

Kryteria wyłączenia:

1. Histologia guza zgodna z rakiem podstawnokomórkowym (rak podstawnokomórkowy z różnicowaniem płaskonabłonkowym lub rak metatypowy).
2. Kobiety w ciąży lub karmiące. UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji lub abstynencji) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli mężczyzna spłodzi dziecko lub kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinien niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego.

3. Równoczesna terapia przeciwnowotworowa niezgodna z protokołem (np. chemioterapia, inna terapia celowana, radioterapia lub terapia fotodynamiczna)

   • W przypadku pacjentów z licznymi skórnymi BCC na początku badania, które nie zostały określone przez badacza jako zmiany docelowe, leczenie tych niedocelowych BCC za pomocą operacji może być dozwolone, ale musi zostać omówione z monitorem medycznym przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym.
   • W przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym BCC, u których zmiany docelowe są/są nieoperacyjne na początku badania, ale później zostaną uznane za potencjalnie nadające się do operacji z powodu odpowiedzi guza na CX-4945, operacja mająca na celu wyleczenie może być dozwolona, ​​ale musi zostać omówiona z monitorem medycznym przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym.
4. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat od 1. dnia, z wyjątkiem guzów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu, takich jak odpowiednio leczony rak płaskonabłonkowy skóry, rak przewodowy in situ piersi lub rak in situ szyjki macicy
5. Aktywne lub niekontrolowane infekcje lub poważne choroby lub stany medyczne, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem.
6. Historia innej choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpływać na interpretację wyników badania lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłania leczenia
7. Trudności z połykaniem leków doustnych
8. Przewlekła biegunka (ponad 2-3 stolce dziennie powyżej normalnej częstotliwości)