Økning av behandlingsvarighet og farmakodynamisk studie av CX-4945 hos pasienter med basalcellekarsinom (BCC)

Inklusjonskriterier:

1. Signert, skriftlig IRB-godkjent informert samtykke.
2. Menn og kvinner ≥ 18 år
3. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1

4. For pasienter med mBCC, histologisk bekreftelse av fjern-BCC-metastaser (f.eks. lunge, lever, lymfeknuter eller bein), med metastatisk sykdom som er RECIST-målbar ved bruk av CT eller MR

   Fase I utvidelse:

   Hvis en pasient med lokalt avansert BCC også har en svulst som ikke er sammenhengende med kutan BCC, for eksempel regionale lymfeknuter (hvis bekreftet på biopsi som BCC og RECIST målbare), bør pasientene anses å ha mBCC og bør registreres i mBCC-kohort

5. For pasienter med lokalt avansert BCC, histologisk bekreftet sykdom med minst én lesjon som var 10 mm eller mer i minst 1 dimensjon ved fargefotografi som anses å være inoperabel eller medisinsk kontraindikasjon for kirurgi (se nedenfor), etter en oppfatning av en Mohs dermatologisk kirurg, hode- og nakkekirurg eller plastikkirurg

6. Akseptable medisinske kontraindikasjoner for kirurgi inkluderer:

   1. BCC som har gjentatt seg på samme sted etter to eller flere kirurgiske prosedyrer og kurativ reseksjon anses som usannsynlig
   2. Forventet betydelig sykelighet og/eller deformitet fra kirurgi (f.eks. fjerning av hele eller deler av en ansiktsstruktur, slik som nese, øre, øyelokk, øye, eller krav om amputasjon av lemmer)
   3. Andre tilstander som anses å være medisinsk kontraindiserende må diskuteres med Medical Monitor før pasienten innskrives.
7. For alle pasienter må utjevnet inhibitor tidligere ha blitt administrert for deres lokalt avanserte eller metastatiske BCC, med mindre utjevnet inhibitor er upassende (f.eks. pasienten har fått en utjevnet inhibitor, men ble intolerant overfor behandlingen). For pasienter hvis BCC har blitt behandlet med glattet inhibitor, må sykdommen ha utviklet seg etter behandlingen.
8. For pasienter med lokalt avansert BCC, må strålebehandling tidligere ha blitt administrert for deres lokalt avanserte BCC, med mindre strålebehandling er kontraindisert eller upassende (f.eks. overfølsomhet for stråling på grunn av genetisk syndrom som Gorlin syndrom, begrensninger på grunn av lokalisering av tumor eller kumulativ tidligere strålebehandlingsdose). For pasienter hvis lokalt avanserte BCC har blitt bestrålt, må sykdommen ha progrediert etter stråling.

9. Tidligere terapi

   • Kirurgi: Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager (4 uker) mellom enhver større operasjon og registreringsdato, og at sårheling har funnet sted.
   • Cytotoksisk kjemoterapi: Det er ingen grense for antall tidligere regimer som er mottatt.
   • Annen systemisk terapi: Tidligere behandling med Hh pathway-antagonister er ikke tillatt (unntatt for glattede hemmere). Det er ingen grense for andre tidligere behandlinger mottatt

   Pasienter må ha kommet seg (til baseline eller ≤ grad 1) fra all reversibel toksisitet relatert til tidligere kjemoterapi eller systemisk terapi og ha tilstrekkelig utvasking som følger:

   Den lengste av en av følgende:

   • To uker,

   • 5 halveringstider for undersøkelsesmidler,

     • For kreftbehandlinger med halveringstid > 8 dager, vil en utvaskingsperiode på minst 28 dager være akseptabel,
   • Standard sykluslengde for standard terapier.
10. Pasienter med nevoid BCC-syndrom (Gorlin-syndrom) kan delta i denne studien, men må oppfylle kriteriene for lokalt avansert eller metastatisk sykdom som er oppført ovenfor.
11. For pasienter med lokalt avansert BCC, vilje til å samtykke til biopsi av svulster ved baseline og under studien, som pålagt av protokollen

12. Tilstrekkelig hematopoetisk kapasitet, som definert av følgende:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL og ikke transfusjonsavhengig
    • Blodplater ≥ 100 000/mm3
    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 celler/mm3

13. Tilstrekkelig leverfunksjon, som definert av følgende:

    • ASAT og ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 ganger ULN hvis levermetastaser er tilstede
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller innenfor 3x ULN for pasienter med Gilberts sykdom
    • Albumin ≥ 3,0 g/dL

14. Tilstrekkelig nyrefunksjon, som definert av følgende:

    • Nyre: beregnet kreatininclearance >45 ml/min for pasienter med unormale, økte kreatininnivåer (Cockcroft-Gault-formel).
15. Kvinner/menn i fertil alder må ha samtykket til å bruke to effektive prevensjonsmetoder under studien og i 6 måneder etter siste dose av CX-4945 (se vedlegg D for definisjon av kvinner i fertil alder og akseptable og uakseptable prevensjonsmetoder)

Ekskluderingskriterier:

1. Tumorhistologi samsvarer med basosquamous karsinom (basalcellekarsinom med plateepiteldifferensiering eller metatypisk karsinom).
2. Gravide eller ammende kvinner. MERK: Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; eller avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Dersom en mann blir far til et barn, eller en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens han deltar i denne studien, bør han eller hun informere den behandlende legen umiddelbart.

3. Samtidig ikke-protokollspesifisert antitumorterapi (f.eks. kjemoterapi, annen målrettet terapi, strålebehandling eller fotodynamisk terapi)

   • For pasienter med flere kutane BCCer ved baseline som ikke er utpekt av etterforskeren som mållesjoner, kan behandling av disse ikke-mål BCCene med kirurgi tillates, men må diskuteres med den medisinske monitoren før enhver kirurgisk prosedyre.
   • For pasienter med lokalt avansert BCC hvis mållesjon(er) er inoperable ved baseline, men som senere anses som potensielt operable på grunn av tumorrespons på CX-4945, kan kirurgi med kurativ hensikt tillates, men må diskuteres med Medical Monitor før ethvert kirurgisk inngrep.
4. Anamnese med andre maligniteter innen 3 år etter dag 1, bortsett fra svulster med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, slik som tilstrekkelig behandlet plateepitelkarsinom i huden, duktalt karsinom in situ i brystet eller karsinom in situ i livmorhalsen
5. Aktive eller ukontrollerte infeksjoner eller med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen.
6. Anamnese med annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene av studien eller gjør pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
7. Vanskeligheter med å svelge orale medisiner
8. Kronisk diaré (over 2-3 avføringer/dag over normal frekvens)