Verhoging van de behandelingsduur en farmacodynamische studie van CX-4945 bij patiënten met basaalcelcarcinoom (BCC)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende, schriftelijke IRB-goedgekeurde geïnformeerde toestemming.
2. Mannen en vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar
3. ECOG Prestatiestatus 0 of 1

4. Voor patiënten met mBCC, histologische bevestiging van BCC-metastase op afstand (bijv. Long, lever, lymfeklieren of bot), met gemetastaseerde ziekte die RECIST meetbaar is met behulp van CT of MRI

   Fase I Uitbreiding:

   Als een patiënt met lokaal gevorderd BCC ook een tumor heeft die niet aangrenzend is aan cutaan BCC, bijv. regionale lymfeklieren (indien bevestigd door biopsie dat BCC en RECIST meetbaar zijn), moeten de patiënten worden beschouwd als patiënten met mBCC en moeten ze worden opgenomen in de mBCC-cohort

5. Voor patiënten met lokaal gevorderde BCC, histologisch bevestigde ziekte met ten minste één laesie die 10 mm of meer was in ten minste 1 dimensie op kleurenfoto die als onoperabel wordt beschouwd of medische contra-indicatie voor een operatie (zie hieronder), naar de mening van een Mohs dermatologisch chirurg, hoofd-halschirurg of plastisch chirurg

6. Aanvaardbare medische contra-indicaties voor een operatie zijn onder meer:

   1. BCC dat na twee of meer chirurgische procedures en curatieve resectie op dezelfde locatie is teruggekeerd, wordt onwaarschijnlijk geacht
   2. Verwachte substantiële morbiditeit en/of misvorming door een operatie (bijv. verwijdering van een gehele of gedeeltelijke gezichtsstructuur, zoals neus, oor, ooglid, oog; of noodzaak tot amputatie van ledematen)
   3. Andere aandoeningen die als medisch contra-indicaties worden beschouwd, moeten met de medische monitor worden besproken voordat de patiënt wordt ingeschreven.
7. Voor alle patiënten geldt dat gladgemaakte remmer eerder is toegediend voor hun lokaal gevorderde of gemetastaseerde BCC, tenzij gladgemaakte remmer niet geschikt is (bijv. de patiënt heeft een gladgemaakte remmer gekregen maar werd intolerant voor de therapie). Voor patiënten van wie het BCC is behandeld met een afgevlakte remmer, moet de ziekte na de behandeling zijn verergerd.
8. Bij patiënten met lokaal gevorderd BCC moet radiotherapie eerder zijn toegediend voor hun lokaal gevorderd BCC, tenzij radiotherapie gecontra-indiceerd of ongepast is (bijv. dosis radiotherapie). Voor patiënten bij wie het lokaal gevorderde BCC is bestraald, moet de ziekte na bestraling zijn gevorderd.

9. Vorige therapie

   • Chirurgie: Eerdere operaties zijn toegestaan, op voorwaarde dat er minimaal 28 dagen (4 weken) zijn verstreken tussen een grote operatie en de datum van registratie, en dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.
   • Cytotoxische chemotherapie: er is geen limiet aan het aantal eerdere ontvangen regimes.
   • Andere systemische therapie: Eerdere behandeling met Hh-pathway-antagonisten is niet toegestaan ​​(behalve Smoothened-remmers). Er is geen limiet aan de andere eerdere ontvangen therapieën

   Patiënten moeten hersteld zijn (tot baseline of ≤ graad 1) van alle reversibele toxiciteit gerelateerd aan eerdere chemotherapie of systemische therapie en moeten als volgt voldoende wash-out hebben:

   Langste van een van de volgende:

   • Twee weken,

   • 5 halfwaardetijden voor onderzoeksagentia,

     • Voor antikankertherapieën met halfwaardetijden > 8 dagen is een wash-outperiode van ten minste 28 dagen acceptabel,
   • Standaard cyclusduur van standaard therapieën.
10. Patiënten met het niet-bcc-syndroom (Gorlin-syndroom) kunnen zich inschrijven voor dit onderzoek, maar moeten voldoen aan de hierboven vermelde criteria voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
11. Voor patiënten met lokaal gevorderd BCC, bereidheid om in te stemmen met biopsie van tumor(en) bij baseline en tijdens het onderzoek, zoals voorgeschreven door het protocol

12. Adequate hematopoëtische capaciteit, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL en niet afhankelijk van transfusie
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/mm3

13. Adequate leverfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • ASAT en ALAT ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5 keer ULN als er levermetastasen aanwezig zijn
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN of binnen 3x de ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert
    • Albumine ≥ 3,0 g/dL

14. Adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • Nier: berekende creatinineklaring >45 ml/min voor patiënten met abnormale, verhoogde creatininespiegels (Cockcroft-Gault-formule).
15. Vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd moeten hebben ingestemd met het gebruik van twee effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis CX-4945 (zie bijlage D voor de definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden en aanvaardbare en onaanvaardbare anticonceptiemethoden)

Uitsluitingscriteria:

1. Tumorhistologie consistent met basosquameus carcinoom (basaalcelcarcinoom met plaveiseldifferentiatie of metatypisch carcinoom).
2. Zwangere of zogende vrouwen. OPMERKING: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een man een kind verwekt, of een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is tijdens deelname aan deze studie, moet hij of zij de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.

3. Gelijktijdige niet-protocol-gespecificeerde antitumortherapie (bijv. chemotherapie, andere gerichte therapie, bestralingstherapie of fotodynamische therapie)

   • Voor patiënten met meerdere cutane BCC's bij baseline die niet door de onderzoeker zijn aangewezen als doellaesies, kan behandeling van deze niet-doel-BCC's met een operatie worden toegestaan, maar dit moet voorafgaand aan een chirurgische ingreep worden besproken met de medische monitor.
   • Voor patiënten met lokaal gevorderd BCC van wie de doellaesie(s) inoperabel is/zijn bij aanvang, maar later potentieel opereerbaar wordt/worden geacht vanwege de tumorrespons op CX-4945, kan een operatie met curatieve intentie worden toegestaan, maar moet worden besproken met de medische monitor voorafgaand aan een chirurgische ingreep.
4. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 3 jaar na dag 1, behalve tumoren met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals adequaat behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid, ductaal carcinoom in situ van de borst of carcinoom in situ van de cervix
5. Actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld.
6. Voorgeschiedenis van een andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of bevindingen uit klinisch laboratorium die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op behandeling complicaties
7. Moeite met het slikken van orale medicatie
8. Chronische diarree (meer dan 2-3 ontlastingen/dag boven normale frequentie)