Augmentation de la durée du traitement et étude pharmacodynamique du CX-4945 chez des patients atteints de carcinome basocellulaire (CBC)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé et écrit approuvé par la CISR.
2. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans
3. Statut de performance ECOG 0 ou 1

4. Pour les patients atteints de CBCm, confirmation histologique des métastases distantes du CBC (par exemple, poumon, foie, ganglions lymphatiques ou os), avec une maladie métastatique RECIST mesurable par TDM ou IRM

   Expansion de la phase I :

   Si un patient atteint d'un CBC localement avancé a également une tumeur qui n'est pas contiguë au CBC cutané, par exemple des ganglions lymphatiques régionaux (si confirmé par biopsie comme CBC et RECIST mesurable), les patients doivent être considérés comme ayant un CBCm et doivent être inscrits dans le Cohorte CBCm

5. Pour les patients atteints d'un CBC localement avancé, maladie confirmée histologiquement avec au moins une lésion de 10 mm ou plus dans au moins 1 dimension par photographie couleur considérée comme inopérable ou contre-indication médicale à la chirurgie (voir ci-dessous), de l'avis d'un Chirurgien dermatologue de Mohs, chirurgien de la tête et du cou ou chirurgien plasticien

6. Les contre-indications médicales acceptables à la chirurgie comprennent :

   1. Un CBC qui a récidivé au même endroit après deux interventions chirurgicales ou plus et une résection curative est jugé peu probable
   2. Morbidité et/ou difformité substantielle anticipée due à la chirurgie (par exemple, ablation de tout ou partie d'une structure faciale, telle que le nez, l'oreille, la paupière, l'œil ; ou nécessité d'amputation d'un membre)
   3. D'autres conditions considérées comme médicalement contre-indiquées doivent être discutées avec le Moniteur Médical avant d'inscrire le patient.
7. Pour tous les patients, l'inhibiteur lissé doit avoir été précédemment administré pour leur CBC localement avancé ou métastatique, à moins que l'inhibiteur lissé ne soit inapproprié (par exemple, le patient a reçu un inhibiteur lissé mais est devenu intolérant au traitement). Pour les patients dont le CBC a été traité avec un inhibiteur lissé, la maladie doit avoir progressé après le traitement.
8. Pour les patients atteints d'un CBC localement avancé, la radiothérapie doit avoir été administrée auparavant pour leur CBC localement avancé, sauf si la radiothérapie est contre-indiquée ou inappropriée (par exemple, hypersensibilité aux radiations due à un syndrome génétique tel que le syndrome de Gorlin, limitations dues à l'emplacement de la tumeur ou antécédents cumulatifs dose de radiothérapie). Pour les patients dont le CBC localement avancé a été irradié, la maladie doit avoir progressé après l'irradiation.

9. Thérapie précédente

   • Chirurgie : Une chirurgie antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre toute chirurgie majeure et la date d'enregistrement, et que la plaie ait cicatrisé.
   • Chimiothérapie cytotoxique : Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs reçus.
   • Autre traitement systémique : un traitement antérieur avec des antagonistes de la voie Hh n'est pas autorisé (à l'exception des inhibiteurs de Smoothened). Il n'y a pas de limite aux autres traitements antérieurs reçus

   Les patients doivent avoir récupéré (jusqu'au départ ou ≤ grade 1) de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie antérieure ou à un traitement systémique et avoir un lavage adéquat comme suit :

   Le plus long de l'un des éléments suivants :

   • Deux semaines,

   • 5 demi-vies pour les agents expérimentaux,

     • Pour les thérapies anticancéreuses avec des demi-vies > 8 jours, une période de sevrage d'au moins 28 jours sera acceptable,
   • Durée de cycle standard des thérapies standard.
10. Les patients atteints du syndrome névoïde du CBC (syndrome de Gorlin) peuvent s'inscrire à cette étude mais doivent répondre aux critères de maladie localement avancée ou métastatique énumérés ci-dessus.
11. Pour les patients atteints d'un CBC localement avancé, volonté de consentir à la biopsie de la ou des tumeurs au départ et pendant l'étude, comme l'exige le protocole

12. Capacité hématopoïétique adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL et non transfusionnelle
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm3
    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/mm3

13. Fonction hépatique adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

    • AST et ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 fois la LSN si des métastases hépatiques sont présentes
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN ou dans les 3 x la LSN pour les patients atteints de la maladie de Gilbert
    • Albumine ≥ 3,0 g/dL

14. Fonction rénale adéquate, telle que définie par les éléments suivants :

    • Rénal : clairance de la créatinine calculée > 45 ml/min pour les patients présentant des taux de créatinine anormaux et élevés (formule de Cockcroft-Gault).
15. Les femmes / hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de CX-4945 (voir l'annexe D pour la définition des femmes en âge de procréer et les méthodes de contraception acceptables et inacceptables)

Critère d'exclusion:

1. Histologie tumorale compatible avec un carcinome basosquameux (carcinome basocellulaire avec différenciation squameuse ou carcinome métatypique).
2. Femmes enceintes ou allaitantes. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si un homme avait un enfant, ou si une femme tombait enceinte ou soupçonnait qu'elle était enceinte pendant sa participation à cette étude, il ou elle devrait en informer immédiatement le médecin traitant.

3. Thérapie antitumorale concomitante non spécifiée dans le protocole (par exemple, chimiothérapie, autre thérapie ciblée, radiothérapie ou thérapie photodynamique)

   • Pour les patients avec plusieurs CBC cutanés au départ qui ne sont pas désignés par l'investigateur comme lésions cibles, le traitement chirurgical de ces CBC non cibles peut être autorisé mais doit être discuté avec le moniteur médical avant toute intervention chirurgicale.
   • Pour les patients atteints d'un CBC localement avancé dont la/les lésion(s) cible(s) est/sont inopérable(s) au départ, mais est/sont ultérieurement considérée(s) comme potentiellement opérable(s) en raison de la réponse tumorale au CX-4945, une intervention chirurgicale à visée curative peut être autorisée mais doit être discutée avec le moniteur médical avant toute intervention chirurgicale.
4. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans suivant le jour 1, à l'exception des tumeurs présentant un risque négligeable de métastases ou de décès, comme un carcinome épidermoïde de la peau correctement traité, un carcinome canalaire in situ du sein ou un carcinome in situ du col de l'utérus
5. Infections actives ou non contrôlées ou avec des maladies graves ou des conditions médicales qui ne permettraient pas au patient d'être pris en charge selon le protocole.
6. Antécédents d'une autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
7. Difficulté à avaler des médicaments oraux
8. Diarrhée chronique (excès de 2-3 selles/jour au-dessus de la fréquence normale)