Увеличение продолжительности лечения и фармакодинамическое исследование CX-4945 у пациентов с базально-клеточной карциномой (BCC)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие, одобренное IRB.
2. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет
3. Состояние производительности ECOG 0 или 1

4. Для пациентов с мБКР гистологическое подтверждение отдаленных метастазов БКРК (например, в легкие, печень, лимфатические узлы или кости) с метастатическим заболеванием, которое можно измерить по RECIST с помощью КТ или МРТ.

   Расширение фазы I:

   Если у пациента с местно-распространенной БКК также имеется опухоль, которая не граничит с кожной БКК, например, регионарные лимфатические узлы (если при биопсии подтверждается БКК и поддается измерению по RECIST), таких пациентов следует рассматривать как больных мБКК и включать в исследование. Когорта мБКК

5. Для пациентов с местно-распространенной БКК гистологически подтвержденное заболевание с хотя бы одним поражением размером 10 мм и более по крайней мере в 1 измерении по цветной фотографии, которое считается неоперабельным или медицинским противопоказанием к операции (см. ниже), по мнению Хирург-дерматолог Мооса, хирург головы и шеи или пластический хирург

6. Приемлемые медицинские противопоказания к хирургическому вмешательству включают:

   1. БКК, который рецидивирует в том же месте после двух или более хирургических процедур и лечебной резекции, считается маловероятным.
   2. Ожидаемая значительная болезненность и/или деформация после хирургического вмешательства (например, удаление всей или части структуры лица, такой как нос, ухо, веко, глаз, или необходимость ампутации конечности)
   3. Другие состояния, считающиеся противопоказаниями с медицинской точки зрения, должны быть обсуждены с медицинским монитором до регистрации пациента.
7. Для всех пациентов сглаженный ингибитор должен быть ранее введен для их местно-распространенного или метастатического BCC, за исключением случаев, когда сглаженный ингибитор не подходит (например, пациент получил сглаженный ингибитор, но у него возникла непереносимость терапии). У пациентов, у которых БКК лечили сглаживающим ингибитором, после лечения должно было прогрессировать заболевание.
8. Для пациентов с местно-распространенной БКК лучевая терапия должна быть ранее проведена по поводу их местно-распространенной БКК, за исключением случаев, когда лучевая терапия противопоказана или неуместна (например, гиперчувствительность к облучению из-за генетического синдрома, такого как синдром Горлина, ограничения из-за локализации опухоли или кумулятивная предшествующая терапия). дозы лучевой терапии). У пациентов с местнораспространенной БКК после облучения заболевание должно было прогрессировать.

9. Предыдущая терапия

   • Операция: Предыдущая операция разрешена при условии, что между любой серьезной операцией и датой регистрации прошло не менее 28 дней (4 недели) и произошло заживление раны.
   • Цитотоксическая химиотерапия: Количество ранее полученных схем не ограничено.
   • Другая системная терапия: Предыдущее лечение антагонистами пути Hh не допускается (за исключением ингибиторов Smoothened). Нет ограничений на другие ранее полученные методы лечения

   Пациенты должны восстановиться (до исходного уровня или ≤ степени 1) от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей химиотерапией или системной терапией, и иметь адекватное вымывание, как указано ниже:

   Самая длинная из следующих:

   • Две недели,

   • 5 периодов полураспада для исследуемых агентов,

     • Для противораковых препаратов с периодом полураспада > 8 дней допустим период вымывания не менее 28 дней.
   • Стандартная продолжительность цикла стандартной терапии.
10. Пациенты с невоидным БКК-синдромом (синдром Горлина) могут участвовать в этом исследовании, но должны соответствовать критериям местно-распространенного или метастатического заболевания, перечисленным выше.
11. Для пациентов с местно-распространенной БКР, готовность дать согласие на биопсию опухоли (опухолей) на исходном уровне и во время исследования в соответствии с протоколом

12. Адекватная кроветворная способность, определяемая следующим:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл и не зависит от переливания
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3

13. Адекватная функция печени, определяемая следующим:

    • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или ≤ 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
    • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН или в пределах 3 х ВГН для пациентов с болезнью Жильбера
    • Альбумин ≥ 3,0 г/дл

14. Адекватная функция почек, определяемая следующим:

    • Почечный: расчетный клиренс креатинина > 45 мл/мин для пациентов с аномальным, повышенным уровнем креатинина (формула Кокрофта-Голта).
15. Женщины/мужчины детородного возраста должны согласиться на использование двух эффективных методов контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы CX-4945 (см. Приложение D для определения женщин детородного возраста и допустимых и неприемлемых методов контрацепции).

Критерий исключения:

1. Гистология опухоли соответствует базально-сквамозной карциноме (базально-клеточная карцинома с плоскоклеточной дифференцировкой или метатипическая карцинома).
2. Беременные или кормящие женщины. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если мужчина станет отцом ребенка, или женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, он или она должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

3. Сопутствующая противоопухолевая терапия, не указанная в протоколе (например, химиотерапия, другая таргетная терапия, лучевая терапия или фотодинамическая терапия)

   • Для пациентов с множественными кожными БКК на исходном уровне, которые не обозначены исследователем как целевые поражения, может быть разрешено хирургическое лечение этих нецелевых БКК, но это должно быть обсуждено с медицинским наблюдателем до любой хирургической процедуры.
   • Для пациентов с местно-распространенной БКК, у которых целевое(ые) поражение(я) неоперабельно на исходном уровне, но впоследствии считается/считается потенциально операбельным из-за реакции опухоли на CX-4945, хирургическое вмешательство с лечебной целью может быть разрешено, но должно быть обсуждено с медицинским монитором. перед любым хирургическим вмешательством.
4. Другие злокачественные новообразования в анамнезе в течение 3 лет после 1-го дня, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно пролеченная плоскоклеточная карцинома кожи, протоковая карцинома in situ молочной железы или карцинома in situ шейки матки.
5. Активные или неконтролируемые инфекции или серьезные заболевания или медицинские состояния, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом.
6. Другие заболевания в анамнезе, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое противопоказывает применение исследуемого препарата или может повлиять на интерпретацию результатов исследования, или подвергает пациента высокому риску осложнения лечения
7. Трудности с глотанием пероральных препаратов
8. Хроническая диарея (превышение нормы стула на 2-3 раза в день)