Incremento da duração do tratamento e estudo farmacodinâmico de CX-4945 em pacientes com carcinoma basocelular (CBC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e aprovado pelo IRB.
2. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos
3. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

4. Para pacientes com mBCC, confirmação histológica de metástase distante de BCC (por exemplo, pulmão, fígado, gânglios linfáticos ou osso), com doença metastática que é mensurável RECIST usando TC ou RM

   Expansão Fase I:

   Se um paciente com BCC localmente avançado também tiver um tumor que não seja contíguo ao BCC cutâneo, por exemplo, linfonodos regionais (se confirmado na biópsia como BCC e RECIST mensuráveis), os pacientes devem ser considerados como tendo mBCC e devem ser inscritos no coorte mBCC

5. Para pacientes com CBC localmente avançado, doença confirmada histologicamente com pelo menos uma lesão de 10 mm ou mais em pelo menos 1 dimensão por fotografia colorida que é considerada inoperável ou contraindicação médica para cirurgia (ver abaixo), na opinião de um Cirurgião dermatológico de Mohs, cirurgião de cabeça e pescoço ou cirurgião plástico

6. As contra-indicações médicas aceitáveis ​​para a cirurgia incluem:

   1. CBC recorrente no mesmo local após dois ou mais procedimentos cirúrgicos e ressecção curativa é considerado improvável
   2. Morbidade substancial antecipada e/ou deformidade da cirurgia (por exemplo, remoção total ou parcial de uma estrutura facial, como nariz, orelha, pálpebra, olho; ou necessidade de amputação de membros)
   3. Outras condições consideradas clinicamente contra-indicadas devem ser discutidas com o Monitor Médico antes de inscrever o paciente.
7. Para todos os pacientes, o inibidor suavizado deve ter sido previamente administrado para seu BCC localmente avançado ou metastático, a menos que o inibidor suavizado seja inapropriado (por exemplo, o paciente recebeu um inibidor suavizado, mas tornou-se intolerante à terapia). Para pacientes cujo CBC foi tratado com inibidor suavizado, a doença deve ter progredido após o tratamento.
8. Para pacientes com CBC localmente avançado, a radioterapia deve ter sido previamente administrada para o CBC localmente avançado, a menos que a radioterapia seja contraindicada ou inapropriada (por exemplo, hipersensibilidade à radiação devido a síndrome genética, como a síndrome de Gorlin, limitações devido à localização do tumor ou histórico cumulativo dose de radioterapia). Para pacientes cujo CBC localmente avançado foi irradiado, a doença deve ter progredido após a radiação.

9. Terapia Anterior

   • Cirurgia: A cirurgia prévia é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre qualquer cirurgia de grande porte e a data do registro, e que a ferida tenha cicatrizado.
   • Quimioterapia citotóxica: Não há limite para o número de esquemas anteriores recebidos.
   • Outras Terapias Sistêmicas: Não é permitido tratamento prévio com antagonistas da via Hh (exceto para inibidores Smoothened). Não há limite para as outras terapias anteriores recebidas

   Os pacientes devem ter se recuperado (para o valor basal ou ≤ grau 1) de toda toxicidade reversível relacionada à quimioterapia anterior ou terapia sistêmica e ter uma eliminação adequada da seguinte forma:

   Mais longo de um dos seguintes:

   • Duas semanas,

   • 5 meias-vidas para agentes experimentais,

     • Para terapias anticancerígenas com meia-vida > 8 dias, um período de washout de pelo menos 28 dias será aceitável,
   • Duração do ciclo padrão de terapias padrão.
10. Pacientes com síndrome de CBC nevóide (síndrome de Gorlin) podem se inscrever neste estudo, mas devem atender aos critérios para doença localmente avançada ou metastática listados acima.
11. Para pacientes com BCC localmente avançado, vontade de consentir a biópsia do(s) tumor(es) no início e durante o estudo, conforme exigido pelo protocolo

12. Capacidade hematopoiética adequada, conforme definido pelo seguinte:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL e não dependente de transfusão
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/mm3

13. Função hepática adequada, conforme definido pelo seguinte:

    • AST e ALT ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 vezes LSN se houver metástases hepáticas
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN ou dentro de 3x LSN para pacientes com doença de Gilbert
    • Albumina ≥ 3,0 g/dL

14. Função renal adequada, conforme definido pelo seguinte:

    • Renal: depuração de creatinina calculada >45 mL/min para pacientes com níveis anormais e aumentados de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault).
15. Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar dois métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 6 meses após a última dose de CX-4945 (consulte o Apêndice D para definição de mulheres com potencial para engravidar e métodos contraceptivos aceitáveis ​​e inaceitáveis)

Critério de exclusão:

1. Histologia tumoral compatível com carcinoma basoescamoso (carcinoma basocelular com diferenciação escamosa ou carcinoma metatípico).
2. Mulheres grávidas ou amamentando. NOTA: As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se um homem for pai de uma criança, ou uma mulher ficar grávida ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ele ou ela deve informar o médico assistente imediatamente.

3. Terapia antitumoral concomitante não especificada pelo protocolo (por exemplo, quimioterapia, outra terapia direcionada, radioterapia ou terapia fotodinâmica)

   • Para pacientes com múltiplos CBCs cutâneos no início do estudo que não são designados pelo investigador como lesões-alvo, o tratamento desses CBCs não-alvo com cirurgia pode ser permitido, mas deve ser discutido com o Monitor Médico antes de qualquer procedimento cirúrgico.
   • Para pacientes com CBC localmente avançado cuja(s) lesão(ões)-alvo é(são) inoperável(is) no início do estudo, mas posteriormente é(ão) considerada(s) potencialmente operável(is) devido à resposta do tumor ao CX-4945, a cirurgia com intenção curativa pode ser permitida, mas deve ser discutida com o Monitor Médico antes de qualquer procedimento cirúrgico.
4. História de outras malignidades dentro de 3 anos do Dia 1, exceto para tumores com risco insignificante de metástase ou morte, como carcinoma de células escamosas tratado adequadamente, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma in situ do colo do útero
5. Infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo.
6. História de outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
7. Dificuldade em engolir medicamentos orais
8. Diarréia crônica (excesso de 2-3 evacuações/dia acima da frequência normal)