Kombinace durvalumabu a tremelimumabu u somaticky hypermutovaných recidivujících solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s relapsem/refrakterním solidním nádorem, kteří dříve nebyli léčeni imunoterapií anti-PD-1/PD-L1 nebo anti-CTLA-4, jejichž nádory vykazovaly vysokou nádorovou mutační zátěž (TMB) (TMB vysoká > 20 mutací/MB) nebo střední TMB ( 10-20 mutací/MB) na základě sekvenování nové generace (NGS)
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nejméně 2 a očekávaná délka života delší než 3 měsíce
4. Přesná dokumentace data zahájení předchozí terapie a data progrese pro stanovení TTP z poslední terapie
5. Pacient musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně nezávislou na transfuzi po dobu nejméně 7 dnů před screeningem a nezávislý na podpoře růstovým faktorem po dobu nejméně 14 dnů před screeningem, jak je definováno níže:
6. Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm3)
7. Počet krevních destiček ≥100 (nebo 75) x 109/l (>75 000 na mm3)
8. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
10. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu
11. Účinky MEDI4736 a tremelimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:
12. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
13. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
14. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání tohoto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce kombinace durvalumab + tremelimumab terapii nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem. Nesterilizovaní mužští partneři pacientky musí po tuto dobu používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky by se také měly v tomto období zdržet kojení.
15. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po obdržení poslední dávky durvalumabu používat mužský kondom se spermicidem monoterapie. Neúčastnit se sexuální aktivity je přijatelná praxe; příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií
16. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
17. Tělesná hmotnost >30 kg
18. Specifické požadavky na způsobilost pro kohortu:
19. Schopnost podstoupit biopsii čerstvého nádoru za účelem screeningu pro tuto klinickou studii (včetně schopnosti a ochoty dát platný písemný souhlas) nebo možnost přístupu k dostupnému archivnímu vzorku nádoru odebranému méně než 6 měsíců před zařazením do studie, pokud jde o čerstvý nádor biopsie není proveditelná s přijatelným klinickým rizikem a nebyla provedena žádná předchozí léčba.
20. Nádor MSS dokumentovaný buď: IHC testováním, které nenaznačuje ztrátu MLH-1, MSH-2, PMS2 nebo MSH6. NEBO testování PCR, které nenaznačuje MSI

Kritéria vyloučení:

1. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapeutikum, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, nádorová embolizace, monoklonální protilátky) 30 dní před první dávkou studovaného léku

2. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
3. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP (v této studii zkoumaný produkt, konkrétně kombinace durvalumab + tremelimumab). Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
4. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze

5. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

7. Anamnéza jiné primární malignity kromě

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥5 let před první dávkou IP (kombinace durvalumab + tremelimumab) a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
8. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
9. Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo leptomeningeální karcinomatózou by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze, kvůli symptomům, které se mohou objevit v podobě zánětlivých reakcí, a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by znemožnila hodnocení neurologické a jiné nežádoucí příhody. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo musí být stabilní při dávce steroidů <10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a antikonvulziva po dobu alespoň 14 dnů před zahájením léčby
10. Historie aktivní primární imunodeficience
11. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA

12. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
13. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetřením) Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP
14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab
15. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
16. Předchozí expozice imunitně zprostředkované léčbě anti-PD-1/anti-PDL1 včetně léčby durvalumabem v kombinaci s léčbou CTLA-4 včetně tremelimumabu