Durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmä somaattisesti hypermutoituneissa toistuvissa kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Relapsoituneet/refraktorit kiinteät kasvainpotilaat, joita ei ole aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1- tai anti-CTLA-4-immunoterapialla ja joiden kasvaimet ilmensivät suurta kasvaimen mutaatiotaakkaa (TMB) (TMB korkea >20 mutaatiota/MB) tai kohtalaista TMB ( 10-20 mutaatiota/MB) seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) perustuen
2. Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso on vähintään 2 ja elinajanodote yli 3 kuukautta
4. Tarkat asiakirjat edellisen hoidon aloituspäivämäärästä ja etenemispäivämäärästä TTP:n määrittämiseksi viimeisimmästä hoidosta
5. Potilaan elinten ja ytimen toiminnan on oltava normaali verensiirrosta riippumatta vähintään 7 päivää ennen seulontaa ja riippumaton kasvutekijän tuesta vähintään 14 päivän ajan ennen seulontaa, kuten alla on määritelty:
6. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC ≥1,5 (tai 1,0) x (> 1500 per mm3)
7. Verihiutalemäärä ≥100 (tai 75) x 109/l (>75 000 per mm3)
8. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, vaan he voivat päästä vain lääkärin kanssa kuultuaan.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤5x ULN
10. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma CL>40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi
11. MEDI4736:n ja tremelimumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:
12. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
13. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto)
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien ja heidän on suostuttava jatkavansa tämän varotoimenpiteen käyttöä 180 päivän ajan viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmäannoksen jälkeen. tai 90 päivää viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen. Naispotilaan steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiömyrkkyä koko tämän ajan. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen huumehoidon ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naispotilaiden tulee myös pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan.
15. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 180 päivän kuluessa viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen vastaanottamisesta tai 90 päivän kuluttua viimeisen durvalumabiannoksen saamisesta. monoterapiaa. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen on hyväksyttävä käytäntö; satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan
16. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
17. Kehon paino > 30 kg
18. Kohorttikohtaiset kelpoisuusvaatimukset:
19. Kyky tehdä uusi kasvainbiopsia tätä kliinistä tutkimusta varten (mukaan lukien kyky ja halu antaa voimassa oleva kirjallinen suostumus) tai mahdollisuus päästä käsiksi saatavilla olevaan arkistoituun kasvainnäytteeseen, joka on otettu alle 6 kuukautta ennen tutkimukseen ilmoittautumista, jos tuore kasvain biopsia ei ole mahdollista hyväksyttävällä kliinisellä riskillä, eikä aikaisempaa hoitoa ole tehty.
20. MSS-kasvain dokumentoituna jommallakummalla: IHC-testillä, joka ei viittaa MLH-1:n, MSH-2:n, PMS2:n tai MSH6:n häviämiseen. TAI PCR-testi, joka ei ehdota MSI:tä

Poissulkemiskriteerit:

1. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (kemoterapia, immunoterapeuttinen aine, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) vastaanotto 30 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

2. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

   1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan
   2. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
3. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta (tutkimustuote tässä tutkimuksessa, erityisesti durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmä). Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää
4. Allogeenisen elinsiirron historia

5. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   1. Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
   2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
   3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
   4. Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
   5. Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
6. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

7. Anamneesissa toinen primaarinen pahanlaatuisuus paitsi

   1. Pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ( durvalumabi + tremelimumabi yhdistelmä ) ja jonka uusiutumisriski on pieni
   2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
   3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
8. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
9. Potilaat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja, selkäytimen kompressiota tai leptomeningeaalista karsinomatoosia, tulee sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono, tulehdusreaktioista mahdollisesti ilmenevien oireiden vuoksi ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka vaikeuttaisi neurologiset ja muut haittatapahtumat. Potilaat, joiden aivoetäpesäkkeitä on hoidettu, voivat osallistua, jos he osoittavat radiografista vakautta (määritelty kahdeksi aivokuvaksi, jotka molemmat saadaan aivometastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamistutkimukset tulee tehdä vähintään neljän viikon välein, eikä niissä näy merkkejä kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikkien neurologisten oireiden, jotka kehittyivät joko aivometastaasien tai niiden hoidon seurauksena, on oltava hävinneet tai stabiileja joko ilman steroideja tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella <10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa. ja kouristuslääkkeitä vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista
10. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
11. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( positiivisia HIV 1/2 vasta-aineita). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle

12. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
13. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. TT-esilääkitys) Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen
14. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen
15. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
16. Aiempi altistuminen immuunivälitteiselle anti-PD-1/anti-PDL1-hoidolle, mukaan lukien durvalumabihoito yhdistettynä CTLA-4-hoitoon, mukaan lukien tremelimumabi