Комбинация дурвалумаба и тремелимумаба при соматически гипермутированных рецидивирующих солидных опухолях

Критерии включения:

1. Пациенты с рецидивирующими/рефрактерными солидными опухолями, ранее не получавшие иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1 или анти-CTLA-4, у которых опухоль экспрессировала высокую мутационную нагрузку опухоли (TMB) (TMB high >20 мутаций/MB) или умеренную TMB ( 10-20 мутаций/МБ) на основе секвенирования следующего поколения (NGS)
2. Возраст >18 лет на момент начала исследования
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) с рабочим статусом не менее 2 и ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев.
4. Точная документация даты начала предыдущей терапии и даты прогрессирования для установления ТТП после последней терапии.
5. У пациента должна быть нормальная функция органов и костного мозга независимо от трансфузии в течение как минимум 7 дней до скрининга и независимо от поддержки факторами роста в течение как минимум 14 дней до скрининга, как определено ниже:
6. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3)
7. Количество тромбоцитов ≥100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3)
8. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которых допустят только после консультации с лечащим врачом.
9. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
10. Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или Расчетный клиренс креатинина КК > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина
11. Влияние MEDI4736 и тремелимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:
12. Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
13. Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, или была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
14. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере 1 высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 дней после последней дозы комбинации дурвалумаб + тремелимумаб. терапии или через 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом. Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки должны использовать мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Воздержание от половой жизни в течение всего периода лечения наркотиками и периода вымывания препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Пациентки женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего этого периода.
15. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после получения последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после получения последней дозы дурвалумаба. монотерапия. Отказ от сексуальной активности является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода.
16. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
17. Масса тела >30 кг
18. Когортные требования к участникам:
19. Возможность пройти биопсию свежей опухоли с целью скрининга для этого клинического исследования (включая возможность и желание дать действительное письменное согласие) или возможность доступа к доступному архивному образцу опухоли, взятому менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, если опухоль свежая биопсия невозможна с приемлемым клиническим риском, и предшествующее лечение не проводилось.
20. Опухоль MSS, подтвержденная одним из: IHC-тестом, который не предполагает потерю MLH-1, MSH-2, PMS2 или MSH6. ИЛИ тестирование ПЦР, которое не предполагает MSI

Критерий исключения:

1. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапевтический препарат, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата

2. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   1. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
3. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы IP (исследуемый продукт в этом исследовании, в частности, комбинация дурвалумаб + тремелимумаб). Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
4. История аллогенной трансплантации органов

5. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с витилиго или алопецией
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

7. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения (комбинация дурвалумаб + тремелимумаб) и с низким потенциальным риском рецидива
   2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
8. История лептоменингеального карциноматоза
9. Пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или лептоменингеальным карциноматозом следует исключить из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза, из-за симптомов, которые могут возникать в результате воспалительных реакций, и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку состояния. неврологические и другие нежелательные явления. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее четырех недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развились либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были исчезнуть или быть стабильными либо без использования стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов <10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. и антиконвульсантов не менее чем за 14 дней до начала лечения
10. История активного первичного иммунодефицита
11. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

12. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента
13. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
14. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб
15. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
16. Предшествующая иммуноопосредованная терапия анти-PD-1/анти-PDL1, включая терапию дурвалумабом в сочетании с терапией CTLA-4, включая тремелимумаб