Combinação de Durvalumabe e Tremelimumabe em Tumores Sólidos Recorrentes Somaticamente Hipermutados

Critério de inclusão:

1. Pacientes com tumores sólidos recidivantes/refratários não tratados previamente com imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CTLA-4 cujos tumores expressaram uma alta carga mutacional tumoral (TMB) (TMB alto > 20 mutações/MB) ou TMB moderado ( 10-20 mutações/MB) com base no sequenciamento de próxima geração (NGS)
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de pelo menos 2 e expectativa de vida superior a 3 meses
4. Documentação precisa da data de início da terapia anterior e data de progressão para estabelecer PTT a partir da terapia mais recente
5. O paciente deve ter função normal de órgão e medula independente de transfusão por pelo menos 7 dias antes da triagem e independente do suporte do fator de crescimento por pelo menos 14 dias antes da triagem, conforme definido abaixo:
6. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1,5 (ou 1,0) x (> 1500 por mm3)
7. Contagem de plaquetas ≥100 (ou 75) x 109/L (>75.000 por mm3)
8. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
10. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou Depuração de creatinina calculada CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
11. Os efeitos do MEDI4736 e do tremelimumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:
12. Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
13. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
14. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem e devem concordar em continuar usando tal precaução por 180 dias após a última dose da combinação durvalumabe + tremelimumabe terapia ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe. Parceiros masculinos não esterilizados de pacientes do sexo feminino devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. Não se envolver em atividade sexual durante todo o tratamento medicamentoso e o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período.
15. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após o recebimento da dose final da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após o recebimento da dose final de durvalumabe monoterapia. Não se envolver em atividade sexual é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este período
16. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
17. Peso corporal >30 kg
18. Requisitos de elegibilidade específicos da coorte:
19. Capacidade de se submeter a uma biópsia de tumor recente com a finalidade de triagem para este ensaio clínico (incluindo capacidade e desejo de dar consentimento válido por escrito) ou a capacidade de acessar uma amostra de tumor de arquivo disponível coletada menos de 6 meses antes da inscrição no estudo se um tumor recente a biópsia não é viável com um risco clínico aceitável e nenhum tratamento anterior foi feito.
20. Tumor MSS documentado por: teste de IHC que não sugere perda de MLH-1, MSH-2, PMS2 ou MSH6. OU teste de PCR que não sugere MSI

Critério de exclusão:

1. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, agente imunoterapêutico, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo

2. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   1. Pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
3. Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do IP (produto em investigação, neste estudo, especificamente combinação durvalumabe + tremelimumabe). Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
4. Histórico de transplante alogênico de órgãos

5. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

7. História de outra malignidade primária, exceto

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose do IP ( combinação durvalumabe + tremelimumabe ) e de baixo risco potencial de recorrência
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
8. História de carcinomatose leptomeníngea
9. Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou carcinomatose leptomeníngea devem ser excluídos deste ensaio clínico por causa de seu mau prognóstico, por causa de sintomas que podem surgir de reações inflamatórias e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de neurológicos e outros eventos adversos. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides, ou estáveis ​​com uma dose de esteróides <10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento
10. História de imunodeficiência primária ativa
11. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV

12. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas não excedendo <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
13. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP
14. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe
15. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
16. Exposição prévia a terapia imunomediada com anti-PD-1/anti-PDL1, incluindo terapia com durvalumabe combinada com terapia com CTLA-4, incluindo tremelimumabe