体細胞超変異再発固形腫瘍におけるデュルバルマブとトレメリムマブの併用

包含基準:

1. -以前に抗PD-1 / PD-L1または抗CTLA-4免疫療法で治療されていない再発/難治性固形腫瘍患者で、腫瘍が高い腫瘍変異負荷（TMB）（TMB高> 20変異/ MB）または中等度のTMB（次世代シーケンシング (NGS) に基づく 10 ～ 20 変異/MB)
2. 入学時の年齢 > 18 歳
3. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが少なくとも2で、平均余命が3か月を超える
4. 最新の治療からのTTPを確立するための、以前の治療の開始日と進行の日付の正確な文書化
5. -患者は、以下に定義されているように、スクリーニングの少なくとも7日前に輸血とは無関係に、およびスクリーニングの少なくとも14日前に成長因子のサポートとは無関係に、正常な臓器と骨髄機能を持っている必要があります。
6. 絶対好中球数 (ANC ≥1.5 (または 1.0) x (> 1500/mm3)
7. 血小板数 ≥100 (または 75) x 109/L (>75,000/mm3)
8. -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、ギルバート症候群が確認された患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合、その場合は ULN の 5 倍以下でなければならない)
10. 測定されたクレアチニンクリアランス (CL) > 40 mL/min または計算されたクレアチニンクリアランス CL > 40 mL/min
11. 発育中のヒト胎児に対する MEDI4736 とトレメリムマブの影響は不明です。 -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。
12. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた
13. 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた
14. 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時から少なくとも1つの非常に効果的な避妊方法を使用する必要があり、デュルバルマブ+トレメリムマブの組み合わせの最後の投与後180日間、そのような予防策を使用し続けることに同意する必要があります治療またはデュルバルマブ単剤療法の最後の投与から90日後。 女性患者の滅菌されていない男性パートナーは、この期間中、男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 薬物治療の全期間と薬物のウォッシュアウト期間中、性行為に従事しないことは許容される慣行です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 また、女性患者は、この期間中、授乳を控える必要があります。
15. 出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な未避妊男性は、デュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与を受けてから 180 日後まで、またはデュルバルマブの最終投与を受けてから 90 日後まで、スクリーニングから男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。単剤療法。 性行為を行わないことは、許容される慣行です。ただし、時折の禁欲、リズム法、および離脱法は、避妊の許容される方法ではありません。 男性患者は、この期間中、精子提供を控えてください。
16. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査
17. 体重 >30 kg
18. コホート固有の資格要件:
19. -この臨床試験のスクリーニングを目的として新鮮な腫瘍生検を受ける能力（有効な書面による同意を与えることができ、喜んで提供することを含む）、または新鮮な腫瘍の場合、研究登録の6か月前に採取された利用可能なアーカイブ腫瘍サンプルにアクセスする能力生検は臨床リスクが許容できる範囲では実行できず、先行治療は行われていません。
20. MLH-1、MSH-2、PMS2、またはMSH6の喪失を示唆しないIHC検査のいずれかによって記録されたMSS腫瘍。 またはMSIを示唆しないPCR検査

除外基準:

1. -抗がん療法（化学療法、免疫療法剤、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の最後の投与の受領 治験薬の初回投与の30日前

2. -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

   1. -グレード2以上の神経障害を有する患者は、調査医師との相談後、ケースバイケースで評価されます
   2. -デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある患者は、研究医師との相談後にのみ含めることができます
3. -IPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）（治験薬、この研究では、特にデュルバルマブ+トレメリムマブの組み合わせ）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます
4. 同種臓器移植の歴史

5. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

   1. 白斑または脱毛症の患者
   2. ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
   3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
   4. -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
   5. 食事のみで管理されているセリアック病患者
6. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう

7. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

   1. -IP（デュルバルマブ+トレメリムマブの組み合わせ）の初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、根治目的で治療され、再発の潜在的リスクが低い悪性腫瘍
   2. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
   3. -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
8. 軟髄膜癌腫症の病歴
9. 未治療の脳転移、脊髄圧迫、または軟髄膜癌腫症の患者は、この臨床試験から除外する必要があります。その理由は、予後が不良であること、炎症反応から生じる可能性のある症状があること、および進行性の神経機能障害を発症することが多いためです。神経学的およびその他の有害事象。 脳転移が治療された患者は、X線写真の安定性を示す場合に参加できます（2つの脳画像として定義され、両方とも脳転移の治療後に取得されます. これらの画像スキャンは両方とも少なくとも 4 週間間隔で取得し、頭蓋内進行の証拠を示さないようにする必要があります)。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発症した神経学的症状は、ステロイドを使用せずに解消または安定している必要があります。および治療開始前の少なくとも14日間の抗けいれん薬
10. 活動性原発性免疫不全症の病歴
11. -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です

12. -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    1. 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
    2. プレドニゾンまたはその等価物の<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
13. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CT スキャン前投薬） IP の初回投与前 30 日以内に生弱毒化ワクチンを受領。 注：患者は、登録されている場合、IPを受けている間、およびIPの最後の投与から最大30日後まで生ワクチンを受けるべきではありません
14. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日までの効果的な避妊を採用する意思がない患者
15. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
16. -抗PD-1 /抗PDL1による免疫介在療法への以前の曝露 トレメリムマブを含むCTLA-4療法と組み合わせたデュルバルマブ療法を含む