Combinación de durvalumab y tremelimumab en tumores sólidos recurrentes con hipermutación somática

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumor sólido en recaída/refractario no tratados previamente con inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 cuyos tumores expresaron una carga mutacional tumoral (TMB) alta (TMB alta >20 mutaciones/MB) o TMB moderada ( 10-20 mutaciones/MB) basado en la secuenciación de próxima generación (NGS)
2. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de al menos 2 y esperanza de vida superior a 3 meses
4. Documentación precisa de la fecha de inicio de la terapia anterior y la fecha de progresión para establecer TTP a partir de la terapia más reciente
5. El paciente debe tener una función normal de los órganos y la médula independientemente de la transfusión durante al menos 7 días antes de la selección e independientemente del apoyo del factor de crecimiento durante al menos 14 días antes de la selección, como se define a continuación:
6. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3)
7. Recuento de plaquetas ≥100 (o 75) x 109/L (>75 000 por mm3)
8. Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
10. Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o Depuración de creatinina calculada CL>40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina
11. Se desconocen los efectos de MEDI4736 y tremelimumab en el feto humano en desarrollo. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:
12. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
13. Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
14. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando dicha precaución durante 180 días después de la última dosis de la combinación de durvalumab + tremelimumab. terapia o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. Las parejas masculinas no esterilizadas de la paciente deben usar condón masculino más espermicida durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. No participar en actividad sexual durante la duración total del tratamiento de drogas y el período de lavado de drogas es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas también deben abstenerse de amamantar durante este período.
15. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de recibir la dosis final de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de recibir la dosis final de durvalumab monoterapia No participar en actividades sexuales es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período.
16. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
17. Peso corporal >30 kg
18. Requisitos de elegibilidad específicos de la cohorte:
19. Capacidad para someterse a una biopsia de tumor fresco con el fin de realizar pruebas de detección para este ensayo clínico (incluido el poder y la voluntad de dar un consentimiento por escrito válido) o la capacidad de acceder a una muestra de tumor de archivo disponible tomada menos de 6 meses antes de la inscripción en el estudio si se trata de un tumor fresco. la biopsia no es factible con un riesgo clínico aceptable y no se ha realizado un tratamiento previo.
20. Tumor MSS documentado por: Pruebas IHC que no sugieren pérdida de MLH-1, MSH-2, PMS2 o MSH6. O prueba de PCR que no sugiere MSI

Criterio de exclusión:

1. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, agente inmunoterapéutico, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio

2. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
3. Procedimiento de cirugía mayor (como lo define el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP (producto en investigación, en este estudio, específicamente la combinación de durvalumab + tremelimumab). Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
4. Historia del trasplante alogénico de órganos

5. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
6. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

7. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

   1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de la IP ( combinación durvalumab + tremelimumab ) y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
8. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
9. Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o carcinomatosis leptomeníngea deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico, debido a los síntomas que pueden surgir de las reacciones inflamatorias y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de neurológicos y otros eventos adversos. Los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales). Estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o es estable con una dosis de esteroides de <10 mg/día de prednisona o su equivalente. y anticonvulsivantes durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento
10. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
11. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC

12. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
13. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP
14. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada
15. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
16. Exposición previa a terapia inmunomediada con anti-PD-1/ anti-PDL1, incluida la terapia con durvalumab combinada con una terapia con CTLA-4, que incluye tremelimumab