Durvalumab og Tremelimumab kombination i somatisk hypermuterede tilbagevendende solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Recidiverende/refraktære solide tumorpatienter, der ikke tidligere er behandlet med anti-PD-1/PD-L1 eller anti-CTLA-4 immunterapi, hvis tumorer udtrykte en høj tumor mutationsbyrde (TMB) (TMB høj >20 mutationer/MB) eller moderat TMB ( 10-20 mutationer/MB) baseret på næste generations sekventering (NGS)
2. Alder >18 år på tidspunktet for studieoptagelse
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på mindst 2 og forventet levetid større end 3 måneder
4. Nøjagtig dokumentation for datoen for start af tidligere behandling og dato for progression for at fastslå TTP fra seneste behandling
5. Patienten skal have normal organ- og marvfunktion uafhængig af transfusion i mindst 7 dage før screening og uafhængig af vækstfaktorstøtte i mindst 14 dage før screening som defineret nedenfor:
6. Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,5 (eller 1,0) x (> 1500 pr. mm3)
7. Blodpladeantal ≥100 (eller 75) x 109/L (>75.000 pr. mm3)
8. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
10. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
11. Virkningerne af MEDI4736 og tremelimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:
12. Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
13. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for mere end 1 år siden eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
14. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 180 dage efter den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombination behandling eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ikke-steriliserede mandlige partnere til kvindelige patienter skal bruge mandligt kondom plus sæddræbende middel i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige patienter bør også afstå fra at amme i hele denne periode.
15. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus spermicid fra screening til 180 dage efter modtagelse af den sidste dosis durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Ikke at deltage i seksuel aktivitet er en acceptabel praksis; dog er lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode
16. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
17. Kropsvægt >30 kg
18. Kohortespecifikke kvalifikationskrav:
19. Evne til at gennemgå en frisk tumorbiopsi med henblik på screening for dette kliniske forsøg (herunder kunne og villige til at give gyldigt skriftligt samtykke) eller evnen til at få adgang til en tilgængelig arkivtumorprøve taget mindre end 6 måneder før studietilmelding, hvis en frisk tumor biopsi er ikke mulig med en acceptabel klinisk risiko, og der er ikke foretaget nogen forudgående behandling.
20. MSS-tumor som dokumenteret ved enten: IHC-test, der ikke tyder på tab af MLH-1, MSH-2, PMS2 eller MSH6. ELLER PCR-test, der ikke foreslår MSI

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapeutisk middel, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

2. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen
3. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP (undersøgelsesprodukt, i denne undersøgelse, specifikt durvalumab + tremelimumab kombination). Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
4. Historie om allogen organtransplantation

5. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
6. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

7. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af IP ( durvalumab + tremelimumab kombination ) og med lav potentiel risiko for recidiv
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
8. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
9. Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller leptomeningeal carcinomatose bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, på grund af symptomer, der kan opstå fra inflammatoriske reaktioner, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af neurologiske og andre bivirkninger. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal alle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være løst eller være stabile enten uden brug af steroider eller være stabile på en steroiddosis på <10 mg/dag af prednison eller tilsvarende og antikonvulsiva i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen
10. Anamnese med aktiv primær immundefekt
11. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter positive for hepatitis C (HCV) antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA

12. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
13. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP
14. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling
15. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
16. Forudgående eksponering for immunmedieret terapi med anti-PD-1/anti-PDL1 inklusive durvalumab-terapi kombineret med en CTLA-4-behandling inklusive tremelimumab