Durvalumab og Tremelimumab kombinasjon i somatisk hypermuterte tilbakevendende solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Residivpasienter med solide svulster som ikke tidligere er behandlet med anti-PD-1/PD-L1 eller anti-CTLA-4 immunterapi, hvis svulster uttrykte en høy tumormutasjonsbelastning (TMB) (TMB høy >20 mutasjoner/MB) eller moderat TMB ( 10-20 mutasjoner/MB) basert på neste generasjons sekvensering (NGS)
2. Alder >18 år ved studiestart
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på minst 2 og forventet levealder over 3 måneder
4. Nøyaktig dokumentasjon av dato for oppstart av tidligere behandling og dato for progresjon for å etablere TTP fra siste behandling
5. Pasienten må ha normal organ- og margfunksjon uavhengig av transfusjon i minst 7 dager før screening og uavhengig av vekstfaktorstøtte i minst 14 dager før screening som definert nedenfor:
6. Absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1,5 (eller 1,0) x (> 1500 per mm3)
7. Blodplateantall ≥100 (eller 75) x 109/L (>75 000 per mm3)
8. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, som kun får lov i samråd med legen sin.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
10. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatininclearance CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance
11. Effekten av MEDI4736 og tremelimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:
12. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
13. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for mer enn 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
14. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening og må gå med på å fortsette å bruke slike forholdsregler i 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjon behandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi. Ikke-steriliserte mannlige partnere til kvinnelige pasienter må bruke mannlig kondom pluss spermicid gjennom denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele varigheten av legemiddelbehandlingen og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Kvinnelige pasienter bør også avstå fra å amme gjennom denne perioden.
15. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss spermicid fra screening til 180 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab monoterapi. Å ikke delta i seksuell aktivitet er en akseptabel praksis; Imidlertid er sporadisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden
16. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
17. Kroppsvekt >30 kg
18. Kohortspesifikke kvalifikasjonskrav:
19. Evne til å gjennomgå en ny svulstbiopsi med det formål å screene for denne kliniske studien (inkludert kunne og villige til å gi gyldig skriftlig samtykke) eller muligheten til å få tilgang til en tilgjengelig arkivsvulstprøve tatt mindre enn 6 måneder før studieregistrering hvis en ny svulst biopsi er ikke mulig med en akseptabel klinisk risiko og ingen forutgående behandling er utført.
20. MSS-svulst som dokumentert ved enten: IHC-testing som ikke tyder på tap av MLH-1, MSH-2, PMS2 eller MSH6. ELLER PCR-testing som ikke foreslår MSI

Ekskluderingskriterier:

1. Mottak av siste dose kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapeutisk middel, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet

2. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen
   2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
3. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før første dose av IP (undersøkelsesprodukt, i denne studien, spesielt durvalumab + tremelimumab kombinasjon). Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt
4. Historie om allogen organtransplantasjon

5. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   1. Pasienter med vitiligo eller alopecia
   2. Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
   3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
   4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
   5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
6. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke

7. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av IP ( durvalumab + tremelimumab kombinasjon ) og med lav potensiell risiko for tilbakefall .
   2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
8. Historie med leptomeningeal karsinomatose
9. Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser, ryggmargskompresjon eller leptomeningeal karsinomatose bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose, på grunn av symptomer som kan oppstå fra inflammatoriske reaksjoner, og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må alle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller være stabile på en steroiddose på <10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. og antikonvulsiva i minst 14 dager før behandlingsstart
10. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
11. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA

12. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
13. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP
14. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling
15. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
16. Tidligere eksponering for immunmediert behandling med anti-PD-1/anti-PDL1, inkludert durvalumab-terapi kombinert med en CTLA-4-behandling inkludert tremelimumab