Durvalumab és Tremelimumab kombináció szomatikusan hipermutált visszatérő szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Relapszusos/refrakter szolid tumoros betegek, akiket korábban nem kezeltek anti-PD-1/PD-L1 vagy anti-CTLA-4 immunterápiával, akiknek daganatai nagy tumormutációs terhelést (TMB) (TMB magas >20 mutáció/MB) vagy mérsékelt TMB-t ( 10-20 mutáció/MB) a következő generációs szekvenálás (NGS) alapján
2. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképessége legalább 2 és a várható élettartam több mint 3 hónap
4. Pontos dokumentáció az előző terápia megkezdésének dátumáról és a progresszió dátumáról a legutóbbi terápia TTP megállapításához
5. A betegnek a szűrést megelőzően legalább 7 napig normális szerv- és csontvelőműködéssel kell rendelkeznie transzfúziótól függetlenül, és a szűrés előtt legalább 14 napig a növekedési faktor támogatásától függetlenül, az alábbiak szerint:
6. Abszolút neutrofilszám (ANC ≥1,5 (vagy 1,0) x (> 1500/mm3)
7. Thrombocytaszám ≥100 (vagy 75) x 109/L (>75 000/mm3)
8. A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre, akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5-szerese a normál intézményi felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤5-szörösének kell lennie
10. Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-clearance CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához
11. A MEDI4736 és a tremelimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:
12. Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás)
13. Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó több mint 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy méheltávolítás)
14. A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek a szűrés időpontjától kezdve legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, és bele kell egyezniük, hogy ezt az óvintézkedést a durvalumab + tremelimumab kombináció utolsó adagja után 180 napig folytatják. vagy 90 nappal a durvalumab monoterápia utolsó adagja után. A nőbeteg nem sterilizált férfi partnereinek ebben az időszakban férfi óvszert és spermicidet kell használniuk. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kell megbeszélni. A szexuális tevékenység mellőzése a kábítószer-kezelés teljes időtartama alatt és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női betegeknek szintén tartózkodniuk kell a szoptatástól ebben az időszakban.
15. Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik nemi életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerrel, férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagjának beérkezését követő 180 napig, vagy a durvalumab utolsó adagjának beadását követő 90 napig. monoterápia. A szexuális tevékenység mellőzése elfogadható gyakorlat; az alkalmi absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer azonban nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A férfi betegeknek ezen időszak alatt tartózkodniuk kell a spermaadástól
16. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett viziteket és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
17. Testtömeg >30 kg
18. Kohorszspecifikus alkalmassági követelmények:
19. Friss tumorbiopszia átesésének képessége a klinikai vizsgálat szűrése céljából (beleértve az érvényes írásos beleegyezést is) vagy hozzáférhet a rendelkezésre álló, a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónappal korábban vett archív tumormintához, ha friss daganat van. A biopszia elfogadható klinikai kockázat mellett nem kivitelezhető, és nem történt előzetes kezelés.
20. Az MSS-daganat a következők valamelyikével dokumentálva: IHC-teszt, amely nem utal az MLH-1, MSH-2, PMS2 vagy MSH6 elvesztésére. VAGY PCR vizsgálat, amely nem utal MSI-re

Kizárási kritériumok:

1. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápiás szer, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumor embolizáció, monoklonális antitestek) beérkezése 30 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt

2. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   1. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
   2. Irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
3. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül (vizsgálati termék ebben a vizsgálatban, különösen durvalumab + tremelimumab kombináció). Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható
4. Allogén szervátültetés története

5. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

   1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
   2. Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
   3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést
   4. Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
   5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
6. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.

7. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve

   1. Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, aktív betegség nélkül ≥5 évvel az IP első adagja előtt (durvalumab + tremelimumab kombináció), és alacsony a kiújulás kockázata
   2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
   3. Megfelelően kezelt carcinoma in situ betegségre utaló jelek nélkül
8. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
9. A kezeletlen agyi metasztázisban, gerincvelő kompresszióban vagy leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk, a gyulladásos reakciókból eredő tünetek miatt, valamint azért, mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, ami megzavarná a betegség értékelését. neurológiai és egyéb nemkívánatos események. Azok a betegek, akiknek agyi metasztázisait kezelték, részt vehetnek, feltéve, hogy radiográfiás stabilitást mutatnak (2 agyi képként definiálva, mindkettőt az agyi áttétek kezelését követően készítik). Ezeket a képalkotó vizsgálatokat legalább négy hét különbséggel kell elkészíteni, és nem mutatnak koponyán belüli progressziót). Ezen túlmenően minden olyan neurológiai tünetnek, amely akár az agyi metasztázisok, akár azok kezelésének eredményeként alakult ki, szteroidok alkalmazása nélkül is meg kell szűnnie vagy stabilnak kell lennie, vagy stabilnak kell lennie napi 10 mg-nál kisebb prednizon vagy annak megfelelő szteroid dózis mellett. és görcsoldó szereket a kezelés megkezdése előtt legalább 14 napig
10. Aktív primer immunhiány anamnézisében
11. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), a hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), a hepatitis C-t vagy a humán immunhiányos vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re

12. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    2. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
13. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció) Élő attenuált vakcina beérkezése az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő oltást az IP beadása alatt és az utolsó IP dózis beadása után 30 napig
14. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagja után 180 napig
15. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
16. Előzetes immunmediált terápia expozíciója anti-PD-1/anti-PDL1-vel, beleértve a durvalumab terápiát CTLA-4 terápiával kombinálva, beleértve a tremelimumabot is