Combinazione di Durvalumab e Tremelimumab nei tumori solidi ricorrenti somaticamente ipermutati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumore solido recidivato/refrattario non precedentemente trattati con immunoterapia anti-PD-1/PD-L1 o anti-CTLA-4 i cui tumori esprimevano un elevato carico mutazionale tumorale (TMB) (TMB alto >20 mutazioni/MB) o TMB moderato ( 10-20 mutazioni/MB) in base al sequenziamento di nuova generazione (NGS)
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di almeno 2 e aspettativa di vita superiore a 3 mesi
4. Documentazione accurata della data di inizio della terapia precedente e della data di progressione per stabilire la TTP dalla terapia più recente
5. Il paziente deve avere una normale funzione degli organi e del midollo indipendente dalla trasfusione per almeno 7 giorni prima dello screening e indipendente dal supporto del fattore di crescita per almeno 14 giorni prima dello screening come definito di seguito:
6. Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,5 (o 1,0) x (> 1500 per mm3)
7. Conta piastrinica ≥100 (o 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
8. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
10. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL>40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
11. Gli effetti di MEDI4736 e tremelimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
12. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
13. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
14. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tale precauzione per 180 giorni dopo l'ultima dose della combinazione durvalumab + tremelimumab terapia o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia. I partner maschi non sterilizzati di pazienti di sesso femminile devono utilizzare il preservativo maschile più lo spermicida durante questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata del trattamento farmacologico e del periodo di sospensione dalla droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Le pazienti di sesso femminile dovrebbero anche astenersi dall'allattare durante questo periodo.
15. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose della terapia combinata durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab monoterapia. Non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo
16. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
17. Peso corporeo >30 kg
18. Requisiti di ammissibilità specifici della coorte:
19. Capacità di sottoporsi a una nuova biopsia del tumore ai fini dello screening per questo studio clinico (inclusa la capacità e la volontà di fornire un valido consenso scritto) o la capacità di accedere a un campione di tumore archiviato disponibile prelevato meno di 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio se un tumore fresco la biopsia non è fattibile con un rischio clinico accettabile e non è stato effettuato alcun trattamento precedente.
20. Tumore MSS come documentato da: test IHC che non suggeriscono la perdita di MLH-1, MSH-2, PMS2 o MSH6. O test PCR che non suggeriscono MSI

Criteri di esclusione:

1. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, agente immunoterapeutico, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio

2. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
3. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose dell'IP (prodotto sperimentale, in questo studio, in particolare combinazione durvalumab + tremelimumab). Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
4. Storia del trapianto di organi allogenici

5. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
6. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

7. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose dell'IP (combinazione durvalumab + tremelimumab) e con basso rischio potenziale di recidiva
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
8. Storia di carcinomatosi leptomeningea
9. I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o carcinomatosi leptomeningea dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole, a causa dei sintomi che possono insorgere da reazioni infiammatorie e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione di neurologici e altri eventi avversi. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose di steroidi <10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
10. Storia di immunodeficienza primaria attiva
11. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV

12. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
13. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con scansione TC) Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab
15. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
16. Precedente esposizione a terapia immuno-mediata con terapia anti-PD-1/anti-PDL1 inclusa durvalumab combinata con una terapia CTLA-4 incluso tremelimumab