Połączenie durwalumabu i tremelimumabu w somatycznie hipermutowanych nawracających guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z nawracającym/opornym na leczenie guzem litym, którzy nie byli wcześniej leczeni immunoterapią anty-PD-1/PD-L1 lub anty-CTLA-4, u których guzy charakteryzowały się dużym obciążeniem mutacyjnym guza (TMB) (wysokie TMB > 20 mutacji/MB) lub umiarkowanym TMB ( 10-20 mutacji/MB) na podstawie sekwencjonowania nowej generacji (NGS)
2. Wiek >18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) co najmniej 2 i oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
4. Dokładna dokumentacja daty rozpoczęcia poprzedniej terapii i daty progresji w celu ustalenia TTP z ostatniej terapii
5. Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku niezależnie od transfuzji przez co najmniej 7 dni przed badaniem przesiewowym i niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym, jak określono poniżej:
6. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC ≥1,5 (lub 1,0) x (> 1500 na mm3)
7. Liczba płytek krwi ≥100 (lub 75) x 109/l (>75 000 na mm3)
8. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy będą przyjmowani wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
9. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
10. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny CL>40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
11. Wpływ MEDI4736 i tremelimumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:
12. Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
13. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki >1 rok temu lub zostały poddane sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
14. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylnym partnerem, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki połączenia durwalumabu i tremelimumabu terapii lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii. Niesterylizowani partnerzy pacjentki muszą przez cały ten okres używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Dopuszczalną praktyką jest nieuczestniczenie w aktywności seksualnej przez cały czas trwania leczenia farmakologicznego i okres wymywania leku; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. W tym okresie pacjentki powinny również powstrzymać się od karmienia piersią.
15. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego od badania przesiewowego przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu monoterapia. Nieangażowanie się w aktywność seksualną jest dopuszczalną praktyką; jednakże okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia
16. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
17. Masa ciała >30 kg
18. Wymagania kwalifikowalności dotyczące poszczególnych kohort:
19. Zdolność do poddania się świeżej biopsji guza w celu przeprowadzenia badań przesiewowych do tego badania klinicznego (w tym zdolność i chęć wyrażenia ważnej pisemnej zgody) lub możliwość dostępu do dostępnej archiwalnej próbki guza pobranej mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania, jeśli świeży guz biopsja nie jest wykonalna przy akceptowalnym ryzyku klinicznym i nie zastosowano leczenia poprzedzającego.
20. Guz MSS udokumentowany przez: badanie IHC, które nie sugeruje utraty MLH-1, MSH-2, PMS2 lub MSH6. LUB test PCR, który nie sugeruje MSI

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, środek immunoterapeutyczny, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku

2. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
3. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP (produkt badany, w tym badaniu, w szczególności połączenie durwalumabu i tremelimumabu). Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
4. Historia allogenicznych przeszczepów narządów

5. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

7. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP ( skojarzenie durwalumabu + tremelimumabu ) io niskim potencjale ryzyka nawrotu
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
8. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
9. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie, objawy mogące wynikać z reakcji zapalnych oraz często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologiczne i inne zdarzenia niepożądane. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub być stabilne przy dawce steroidu <10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i leki przeciwdrgawkowe przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia
10. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
11. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV

12. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
13. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej) Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab
15. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
16. Wcześniejsza ekspozycja na terapię immunologiczną anty-PD-1/anty-PDL1, w tym terapię durwalumabem w połączeniu z terapią CTLA-4, w tym tremelimumabem