Association du durvalumab et du trémélimumab dans les tumeurs solides récurrentes somatiquement hypermutées

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de tumeurs solides en rechute/réfractaires n'ayant jamais été traités par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 ou anti-CTLA-4 dont les tumeurs exprimaient une charge mutationnelle tumorale (TMB) élevée (TMB élevée > 20 mutations/MB) ou une TMB modérée ( 10-20 mutations/MB) selon le séquençage de nouvelle génération (NGS)
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) d'au moins 2 et espérance de vie supérieure à 3 mois
4. Documentation précise de la date de début du traitement précédent et de la date de progression pour établir le TTP à partir du traitement le plus récent
5. Le patient doit avoir une fonction organique et médullaire normale indépendamment de la transfusion pendant au moins 7 jours avant le dépistage et indépendamment du soutien du facteur de croissance pendant au moins 14 jours avant le dépistage, comme défini ci-dessous :
6. Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,5 (ou 1,0) x (> 1500 par mm3)
7. Numération plaquettaire ≥100 (ou 75) x 109/L (>75 000 par mm3)
8. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
9. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
10. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 ml/min ou clairance de la créatinine calculée CL > 40 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
11. Les effets de MEDI4736 et du tremelimumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :
12. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
13. Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a plus d'un an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie)
14. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode de contraception hautement efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser cette précaution pendant 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab traitement ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie. Les partenaires masculins non stérilisés de la patiente doivent utiliser un préservatif masculin et un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée du traitement médicamenteux et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patientes doivent également s'abstenir d'allaiter pendant cette période.
15. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la réception de la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la réception de la dernière dose de durvalumab monothérapie. Ne pas se livrer à une activité sexuelle est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patients masculins doivent s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période
16. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
17. Poids corporel > 30 kg
18. Critères d'éligibilité spécifiques à la cohorte :
19. Capacité à subir une biopsie tumorale fraîche aux fins de dépistage pour cet essai clinique (y compris la capacité et la volonté de donner un consentement écrit valide) ou la capacité d'accéder à un échantillon de tumeur archivée disponible prélevé moins de 6 mois avant l'inscription à l'étude si une tumeur fraîche la biopsie n'est pas réalisable avec un risque clinique acceptable et aucun traitement antécédent n'a été fait.
20. Tumeur MSS documentée par l'un ou l'autre : test IHC qui ne suggère pas la perte de MLH-1, MSH-2, PMS2 ou MSH6. OU test PCR qui ne suggère pas de MSI

Critère d'exclusion:

1. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, agent immunothérapeutique, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude

2. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude
   2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
3. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de l'IP (produit expérimental, dans cette étude, en particulier l'association durvalumab + tremelimumab). Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
4. Histoire de la transplantation allogénique d'organes

5. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit

7. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

   1. Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose de l' IP ( association durvalumab + tremelimumab ) et à faible risque potentiel de récidive
   2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
   3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
8. Antécédents de carcinose leptoméningée
9. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, une compression de la moelle épinière ou une carcinomatose leptoméningée doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic, en raison de symptômes pouvant survenir sous forme de réactions inflammatoires et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation de effets indésirables neurologiques et autres. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique (définie comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales. Ces examens d'imagerie doivent tous deux être obtenus à au moins quatre semaines d'intervalle et ne montrer aucun signe de progression intracrânienne). De plus, tout symptôme neurologique qui s'est développé à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doit avoir disparu ou être stable soit, sans l'utilisation de stéroïdes, soit être stable avec une dose de stéroïdes <10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement
10. Antécédents d'immunodéficience primaire active
11. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC

12. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
13. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie) Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP
14. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab
15. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
16. Exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire avec un traitement anti-PD-1/anti-PDL1, y compris un traitement par durvalumab combiné à un traitement par CTLA-4, y compris le tremelimumab