체세포 과돌연변이 재발성 고형 종양에서 Durvalumab 및 Tremelimumab 조합

포함 기준:

1. 이전에 항-PD-1/PD-L1 또는 항-CTLA-4 면역요법으로 치료받지 않은 재발성/불응성 고형 종양 환자의 종양은 높은 종양 돌연변이 부담(TMB)(TMB 높음 >20 돌연변이/MB) 또는 중등도 TMB를 나타냅니다. 10-20 돌연변이/MB) 차세대 시퀀싱(NGS) 기반
2. 연구 시작 당시 18세 초과
3. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 2 이상이고 기대 수명이 3개월 이상인 경우
4. 이전 치료 시작 날짜 및 가장 최근 치료에서 TTP를 확립하기 위한 진행 날짜에 대한 정확한 문서화
5. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 스크리닝 전 최소 7일 동안 수혈과 독립적으로 그리고 스크리닝 전 최소 14일 동안 성장 인자 지원과 독립적으로 정상적인 기관 및 골수 기능을 가져야 합니다.
6. 절대 호중구 수(ANC ≥1.5(또는 1.0) x (mm3당 > 1500)
7. 혈소판 수 ≥100(또는 75) x 109/L(mm3당 >75,000)
8. 혈청 빌리루빈 ≤1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN). 이는 길버트 증후군이 확인된 환자에게는 적용되지 않으며 의사와의 상담을 통해서만 허용됩니다.
9. AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 x 기관 정상 상한(간 전이가 없는 경우), 이 경우 ULN의 ≤5x여야 함
10. 측정된 크레아티닌 청소율(CL) >40 mL/min 또는 Cockcroft-Gault 공식(Cockcroft and Gault 1976) 또는 크레아티닌 청소율 결정을 위한 24시간 소변 수집에 의해 계산된 크레아티닌 청소율 CL >40 mL/min
11. 발달 중인 인간 태아에 대한 MEDI4736 및 트레멜리무맙의 효과는 알려져 있지 않습니다. 폐경 전 여성 환자에 대한 폐경 후 상태 또는 음성 소변 또는 혈청 임신 검사의 증거. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.
12. 50세 미만의 여성은 외인성 호르몬 치료 중단 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체 형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다. 외과적 불임술(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우
13. 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고, 마지막 월경이 1년 이상 전인 방사선 유발 폐경이 있었고, 화학 요법으로 인해 마지막 월경 >1년 전, 또는 외과적 불임 수술(양측 난소절제술, 양측 난소절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우
14. 불임 남성 파트너와 성관계를 갖고 있는 가임 여성은 스크리닝 시점부터 최소 1가지의 매우 효과적인 피임법을 사용해야 하며 더발루맙 + 트레멜리무맙 조합의 마지막 투여 후 180일 동안 이러한 예방 조치를 계속 사용하는 데 동의해야 합니다. 치료 또는 마지막 durvalumab 단일 요법 투여 후 90일. 여성 환자의 멸균되지 않은 남성 파트너는 이 기간 동안 남성 콘돔과 살정제를 함께 사용해야 합니다. 이 시점 이후 피임 중단은 담당 의사와 상의해야 합니다. 약물 치료의 전체 기간과 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임법이 아닙니다. 여성 환자도 이 기간 동안 모유 수유를 삼가야 합니다.
15. 가임 여성 파트너와 성관계를 갖는 비 불임 남성은 스크리닝부터 최종 용량의 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법을 받은 후 180일 또는 최종 용량의 더발루맙을 받은 후 90일까지 남성용 콘돔과 살정제를 사용해야 합니다. 단일 요법. 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 간헐적인 금욕, 리듬 방법 및 금단 방법은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 남성 환자는 이 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다.
16. 환자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
17. 체중 >30kg
18. 코호트 특정 자격 요건:
19. 이 임상 시험을 위한 스크리닝 목적으로 새로운 종양 생검을 받을 수 있는 능력(유효한 서면 동의를 제공할 수 있고 의향이 있는 것 포함) 또는 새로운 종양인 경우 연구 등록 전 6개월 이내에 채취한 이용 가능한 보관 종양 샘플에 접근할 수 있는 능력 생검은 허용 가능한 임상적 위험으로 실행 가능하지 않으며 선행 치료가 수행되지 않았습니다.
20. 다음 중 하나에 의해 문서화된 MSS 종양: MLH-1, MSH-2, PMS2 또는 MSH6의 손실을 시사하지 않는 IHC 테스트. 또는 MSI를 시사하지 않는 PCR 검사

제외 기준:

1. 연구 약물의 첫 번째 투여 30일 전에 항암 요법(화학요법, 면역요법제, 내분비 요법, 표적 요법, 생물학적 요법, 종양 색전술, 단클론 항체)의 마지막 용량을 받는 것

2. 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE 등급 ≥2

   1. 2등급 이상의 신경병증이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후 사례별로 평가됩니다.
   2. durvalumab 또는 tremelimumab 치료로 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성 환자는 연구 의사와 상의한 후에만 포함될 수 있습니다.
3. IP(연구 제품, 본 연구에서는 구체적으로 더발루맙 + 트레멜리무맙 조합)의 첫 번째 투여 전 28일 이내의 대수술 절차(연구원이 정의함). 참고: 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 수술은 허용됩니다.
4. 동종 장기 이식의 역사

5. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군[다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

   1. 백반증 또는 탈모증 환자
   2. 갑상선기능저하증(예: 하시모토 증후군 후)이 있는 환자
   3. 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
   4. 지난 5년 동안 활성 질환이 없는 환자가 포함될 수 있지만 연구 의사와 상의한 후에만 가능합니다.
   5. 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
6. 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간질성 폐질환, 설사와 관련된 심각한 만성 위장관 상태, 연구 요건의 준수를 제한하거나, AE 발생 위험을 상당히 증가시키거나, 서면 동의서를 제공할 수 있는 환자의 능력을 손상시킴

7. 다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력

   1. IP(더발루맙 + 트레멜리무맙 조합)의 첫 번째 투여 전 ≥5년 전에 치료 의도로 치료되고 알려진 활성 질환이 없고 재발에 대한 낮은 잠재적 위험이 있는 악성 종양
   2. 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
   3. 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종
8. 연수막 암종증의 병력
9. 치료되지 않은 뇌 전이, 척수 압박 또는 연수막 암종증이 있는 환자는 불량한 예후, 염증 반응에서 발생할 수 있는 증상, 그리고 종종 진행성 신경학적 기능 장애가 발생하여 평가를 혼동하기 때문에 이 임상 시험에서 제외되어야 합니다. 신경학적 및 기타 부작용. 뇌 전이가 치료된 환자는 방사선학적 안정성(2개의 뇌 이미지로 정의됨, 둘 다 뇌 전이 치료 후 획득됨)을 보여주는 경우 참여할 수 있습니다. 이러한 영상 스캔은 둘 다 최소 4주 간격으로 얻어야 ​​하며 두개내 진행의 증거가 없어야 합니다. 또한, 뇌전이 또는 그 치료의 결과로 발생한 모든 신경학적 증상은 스테로이드 사용 없이 해결되었거나 안정적이거나 스테로이드 용량 <10mg/일의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량으로 안정적이어야 합니다. 치료 시작 전 최소 14일 동안 항경련제
10. 활동성 원발성 면역결핍의 병력
11. 결핵(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.

12. 더발루맙 또는 트레멜리무맙의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했습니다. 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    1. 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사)
    2. 프레드니손 또는 이와 동등한 <<10mg/일>>을 초과하지 않는 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드
13. 과민 반응에 대한 사전 투약으로서의 스테로이드(예: CT 스캔 사전 투약) IP의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신을 받았습니다. 참고: 등록된 환자는 IP를 받는 동안 및 IP의 마지막 투여 후 최대 30일 동안 생백신을 접종해서는 안 됩니다.
14. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 가임기 남성 또는 여성 환자로서 선별검사부터 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일 또는 마지막 두르발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임 남성 또는 여성 환자
15. 임의의 연구 약물 또는 임의의 연구 약물 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 과민성.
16. 트레멜리무맙을 포함하는 CTLA-4 요법과 결합된 더발루맙 요법을 포함하는 항-PD-1/항-PDL1을 사용한 면역 매개 요법에 대한 이전 노출