Combinatie van Durvalumab en Tremelimumab bij somatisch gehypermuteerde terugkerende solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met recidiverende/refractaire solide tumoren die niet eerder zijn behandeld met anti-PD-1/PD-L1- of anti-CTLA-4-immunotherapie bij wie de tumoren een hoge tumormutatielast (TMB) (TMB hoog >20 mutaties/MB) of matige TMB ( 10-20 mutaties/MB) op basis van next generation sequencing (NGS)
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ten minste 2 en levensverwachting van meer dan 3 maanden
4. Nauwkeurige documentatie van de startdatum van eerdere therapie en datum van progressie om TTP van de meest recente therapie vast te stellen
5. De patiënt moet een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, onafhankelijk van transfusie gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de screening en onafhankelijk van groeifactorondersteuning gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening, zoals hieronder gedefinieerd:
6. Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,5 (of 1,0) x (> 1500 per mm3)
7. Aantal bloedplaatjes ≥100 (of 75) x 109/L (>75.000 per mm3)
8. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
9. AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
10. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinineklaring CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring
11. De effecten van MEDI4736 en tremelimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:
12. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
13. Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie)
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening en moeten ermee instemmen deze voorzorgsmaatregel gedurende 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab-combinatie te blijven gebruiken behandeling of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van vrouwelijke patiënten moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Geen seksuele activiteit uitoefenen gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitspoelingsperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare methoden voor anticonceptie. Vrouwelijke patiënten dienen tijdens deze periode ook af te zien van borstvoeding.
15. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot en met 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab monotherapie. Niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk; incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie
16. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
17. Lichaamsgewicht >30 kg
18. Cohortspecifieke geschiktheidsvereisten:
19. Mogelijkheid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan met het oog op screening voor deze klinische studie (inclusief in staat en bereid zijn om geldige schriftelijke toestemming te geven) of de mogelijkheid om toegang te krijgen tot een beschikbaar gearchiveerd tumormonster dat minder dan 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving is genomen als een nieuwe tumor biopsie is niet haalbaar met een aanvaardbaar klinisch risico en er is geen voorafgaande behandeling uitgevoerd.
20. MSS-tumor zoals gedocumenteerd door: IHC-testen die geen verlies van MLH-1, MSH-2, PMS2 of MSH6 suggereren. OF PCR-testen die geen MSI suggereren

Uitsluitingscriteria:

1. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapeutisch middel, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

2. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts
   2. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
3. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de IP (onderzoeksproduct, in dit onderzoek, specifiek durvalumab + tremelimumab combinatie). Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel
4. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie

5. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Patiënten met vitiligo of alopecia
   2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
6. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

7. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis van de IP (combinatie van durvalumab + tremelimumab) en met een laag potentieel risico op recidief
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
8. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
9. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen, compressie van het ruggenmerg of leptomeningeale carcinomatose moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose, vanwege symptomen die kunnen ontstaan ​​door ontstekingsreacties en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen. Patiënten bij wie hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en geen tekenen van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een dosis steroïden van <10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan. en anticonvulsiva gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
10. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
11. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA

12. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan
13. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie
15. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie met anti-PD-1/anti-PDL1 inclusief durvalumab-therapie gecombineerd met een CTLA-4-therapie inclusief tremelimumab