Epigenetický biomarker pro pokročilý osteosarkom s použitím Famitinibu a Camrelizumabu (EBAOFC)

Subjekty mohou být do této studie zapsány pouze tehdy, pokud splňují všechna kritéria pro zařazení:

• Poskytnout informovaný souhlas a podepsat formulář informovaného souhlasu;
• ≥12 let pro muže a ≥11 let pro ženy;
• Histopatologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý osteosarkom; (Lokální nádory a solitární plicní léze musí být potvrzeny patologickou diagnózou. Mnohočetné plicní metastázy nevyžadují patologické vyšetření.)
• Nedostatek chemoterapie pro osteosarkom (včetně HD-MTX, antracyklinů, DDP a IFO) je definován jako ti, kteří progredují do 6 měsíců po adjuvantní chemoterapii a chemoterapii pro pokročilý osteosarkom, a ti, kteří progredují déle než 6 měsíců, vyžadují souhlas subjektu nebo jeho zákonný zástupce.;
• Mít alespoň jednu měřitelnou lézi (v souladu s RECIST v1.1, hlavní průměr ≥10 mm měřitelné léze na spirálním CT skenu nebo krátký průměr zduřené lymfatické uzliny ≥15 mm; léze s předchozí lokální terapií může být použita jako cíl léze po potvrzení progrese v souladu s RECIST v1.1);
• U subjektů s progresí po lokální regionální terapii musí být lokální regionální terapie (včetně, ale bez omezení, chirurgie, radioterapie, embolizace jaterní tepny, TACE, jaterní arteriální infuze, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu) dokončena alespoň 4 týdny před základním radiologickým vyšetřením a jakákoliv toxicita (kromě alopecie) vyvolaná lokální regionální terapií se musí upravit na ≤ 1. stupeň v souladu s národním institutem pro rakovinu – společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky verze 4.03 (NCI-CTCAE v4.03);
• skóre ECOG-PS 0-1;
• s očekávanou délkou života ≥12 týdnů;

• Mějte požadované screeningové laboratorní hodnoty včetně následujících parametrů (do 7 dnů před zahájením studijní léčby):

  (1) Hematologie: (s výjimkou hemoglobinu, žádná krevní transfuze nebo použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF] nebo použití léků pro korekci během 14 dnů před screeningem); Absolutní počet neutrofilů ≥0,75×109/l; počet krevních destiček ≥75×109/l; Hemoglobin ≥80 g/l; (2) Biochemie krve: (žádná infuze albuminu do 14 dnů): Sérový albumin ≥25 g/l； Celkový bilirubin v séru ≤1×horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (AKP) ≤2,5×ULN; Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance Cr >50 ml/min (Cockcroftův-Gaultův vzorec, jak je uvedeno níže) Muž: Clearance Cr =((věk 140 let) ×váha)/(72×sérové ​​Cr) Žena: Clearance Cr =((140-věk) ×váha)/ (72×sérum Cr) × 0,85 Jednotka hmotnosti: kg; jednotka Cr v séru: mg/ml;

• Ženy ve fertilním věku: musí souhlasit s abstinencí (vyhýbat se heterosexuálnímu styku) nebo používáním antikoncepčních metod s roční mírou selhání antikoncepce < 1 procento po podpisu formuláře informovaného souhlasu, a to nejméně 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru musí být negativní do 7 dnů před zařazením do studie; a subjekty nesmí být v období laktace.

Pokud žena má menses, nedosáhla postmenopauzálního stavu (nepřítomnost menstruace po dobu ≥ po sobě jdoucích 12 měsíců, nebyl nalezen žádný jiný důvod kromě menopauzy) a nepodstoupila sterilizační operaci (např. by se mělo za to, že má plodný potenciál.

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, nesmí být do této studie zapsány:

• Jiný aktivní maligní nádor kromě pokročilého osteosarkomu do 5 let nebo současně. Mohou být zařazeny vyléčený lokalizovaný nádor, například bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního čípku, karcinom prsu in situ;
• Anamnéza gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zahájením studijní léčby nebo jasná tendence gastrointestinálního krvácení, například jícnové a fundální varixy s rizikem hemoragie, lokálně aktivní peptický vřed, přetrvávající skrytá krev ve stolici (+) (test na okultní krvácení ve stolici lze opakovat, pokud je na počátku pozitivní, a pokud je stále pozitivní v opakovaném testu, byla by nutná gastroduodenoskopie [EGD]; pacienta nelze zařadit, pokud EGD vykazuje jícnové a fundální varixy s rizikem hemoragie);
• břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraperitoneální absces během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
• Známé genetické nebo získané krvácení (např. koagulační dysfunkce) nebo tendence k trombóze, například u pacienta s hemofilií; současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání plné dávky perorálního nebo intravenózního antikoagulancia nebo trombolytického léku za účelem léčby (je povoleno preventivní použití nízké dávky aspirinu nebo nízkomolekulárního heparinu);
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo dipyridamolu, tiklopidinu, klopidogrelu a cilostazolu;
• Trombóza nebo tromboembolická příhoda během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, například cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), plicní embolie;
• Srdeční klinický příznak nebo onemocnění, které není dobře kontrolováno, například (1) > Srdeční nedostatečnost II. stupně v souladu s kritérii New York Heart Association (NYHA) nebo barevná dopplerovská echokardiografie: LVEF (ejekční frakce levé komory) <50 procent; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu během jednoho roku před zahájením studijní léčby; (4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) QTc > 450 ms (muži) nebo QTc > 470 ms (ženy) (interval QTc se vypočítá podle Fridericia vzorce; V případě, že je QTc abnormální, lze jej detekovat třikrát v intervalu 2 minut a průměr bude přijato);
• Hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat pomocí antihypertenziv (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) (na základě průměru hodnot TK získaných z ≥2 měření), umožňujících dosáhnout výše uvedených parametrů použitím antihypertenzní terapie; předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
• Závažné vaskulární onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby (například aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo trombóza periferních tepen v posledních dnech);
• Závažná, nevyléčená nebo štěpící se rána a aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti;
• Velká chirurgická terapie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (kromě diagnózy) nebo očekávaná velká operace během studie;
• Neschopnost nebo neochota polykat tablety, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci;
• Střevní obstrukce a/nebo klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně neúplné obstrukce, která souvisí s původním onemocněním nebo vyžaduje rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu; Pokud má subjekt známky/symptomy neúplné obstrukce/obstrukčního syndromu/střevní obstrukce při počáteční diagnóze dostává jasnou (chirurgickou) terapii k vyřešení symptomů, může být subjekt zařazen;
• Důkaz o intraperitoneální pneumatóze, kterou nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnou operací;
• Předchozí nebo současná přítomnost metastáz do centrálního nervového systému;
• Dřívější nebo současná anamnéza plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. obliterativní bronchiolitida), intersticiální pneumonie, pneumokonióza, pneumonitida související s léky, idiopatická pneumonie nebo přípustná předchozí radiační pneumonitida v radiační oblasti (fibróza) u subjektů s prokázanou aktivní pneumonií nebo závažnou zhoršení funkce plic na hrudní počítačové tomografii (CT) ve screeningovém období, které může interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky; aktivní tuberkulóza;
• Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze a očekávaná recidiva (včetně mimo jiné autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [jedinci, kteří mohou být kontrolováni pouze hormonální substituční terapií, mohou být zapsáno]); mohou být zařazeni jedinci s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, například leukoderma, psoriáza, alopecie, pacienti s diabetem I. typu inzulinem nebo pacienti s astmatem, které bylo zcela vyléčeno v dětství a bez nutnosti jakékoli intervence; zatímco subjekty s astmatem, které potřebují bronchodilatátor pro lékařskou intervenci, nemohou být zapsány;
• Současné užívání imunosupresivní medikace nebo terapie systémovými kortikosteroidy k dosažení cíle imunosuprese (Prednison v dávce >10 mg/den nebo ekvivalent) a nepřetržité užívání do dvou týdnů před podepsáním formuláře informovaného souhlasu;
• Užívání silných induktorů CYP3A4/CYP2C19, včetně rifampicinu (a jeho analogů) a třezalky, nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19 během dvou týdnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu;
• Známá anamnéza závažné alergie na jakoukoli monoklonální protilátku nebo cílené antiangiogenní léčivo;
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli infekci, bakteriémii nebo komplikacím těžké pneumonie; perorální nebo intravenózní terapeutická antibiotika během dvou týdnů před zahájením studijní léčby (například subjekty, kterým jsou podávána preventivní antibiotika pro prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, jsou způsobilí k účasti ve studii);
• Vrozená nebo získaná imunodeficience (např. infekce HIV);
• kombinovaná koinfekce hepatitidy B a hepatitidy C;
• Předchozí léčba jinou PD-1 protilátkou nebo jinou imunoterapií proti PD-1/PD-L1 nebo předchozí použití jiných malých molekul antiangiogenetických TKI léků, jako je pazopanib, sorafenib;
• Paliativní radioterapie pro necílové léze ke kontrole příznaků je povolena, ale musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby a nežádoucí příhoda vyvolaná radioterapií se musí upravit/zlepšit na ≤CTCAE stupeň 1;
• Léčba jiným hodnoceným přípravkem (produkty) během 28 dnů před zahájením studijní léčby;
• Další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k vynucenému předčasnému ukončení studie podle posouzení zkoušejících, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních poruch) vyžadující souběžnou léčbu, se závažnou abnormalitou laboratorního vyšetření, s rodinou nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost subjektu.