Epigenetikus biomarker előrehaladott osteosarcoma esetén famitinib és kamrelizumab használatával (EBAOFC)

Az alanyok csak akkor vehetők fel ebbe a vizsgálatba, ha megfelelnek az összes felvételi feltételnek:

• Tájékozott beleegyezést adott, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot;
• ≥12 éves férfiaknál és ≥ 11 éves nőknél;
• Hisztopatológiailag vagy citológiailag igazolt előrehaladott osteosarcoma; (A lokális daganatokat és a magányos tüdőelváltozásokat kóros diagnózissal kell megerősíteni. A többszörös tüdőáttétek nem igényelnek kóros vizsgálatot.)
• Az osteosarcoma miatti kemoterápiában nem részesülők (beleértve a HD-MTX-et, az antraciklineket, a DDP-t és az IFO-t) azok, akiknél az adjuváns kemoterápia és az előrehaladott osteosarcoma kemoterápia után 6 hónapon belül javul, és a 6 hónapon túli progresszió esetén az alany beleegyezése, ill. törvényes képviselője.;
• Legalább egy mérhető léziója van (a RECIST v1.1 szerint, a mérhető elváltozás fő átmérője spirális CT-vizsgálatban ≥10 mm, vagy a duzzadt nyirokcsomó rövid átmérője ≥15 mm; a korábbi helyi terápiával végzett elváltozás célpontként használható lézió a progresszió megerősítése után a RECIST v1.1 szerint);
• Azoknál az alanyoknál, akiknél a helyi regionális terápia után progresszió lép fel, a helyi regionális terápiát (ideértve, de nem kizárólagosan a műtétet, sugárterápiát, májartéria embolizációt, TACE-t, májartériás infúziót, rádiófrekvenciás ablációt, krioablációt vagy perkután etanol injekciót) legalább 4 hétig el kell végezni. a kiindulási radiológiai szkennelés előtt, és a helyi regionális terápia által kiváltott toxicitásnak (kivéve az alopeciát) ≤ 1-es fokozatra kell elmúlnia az Országos Rákkutató Intézet – a 4.03-as nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE v4.03) szerint;
• ECOG-PS pontszám 0-1;
• ≥12 hét várható élettartammal;

• Rendelkezik a szükséges szűrési laboratóriumi értékekkel, beleértve a következő paramétereket (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül):

  (1) Hematológia: (a hemoglobin kivételével, a szűrést megelőző 14 napon belül vérátömlesztés, granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] alkalmazása vagy korrekciós gyógyszerek alkalmazása tilos); Abszolút neutrofilszám ≥0,75×109/L; Thrombocytaszám ≥75×109/L; Hemoglobin ≥80 g/L; (2) Vérbiokémia: (14 napon belül nincs albumin infúzió): Szérum albumin ≥25 g/L； Szérum összbilirubin ≤1 × a normál felső határa (ULN); alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (AKP) ≤2,5 × ULN; Szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN vagy Cr clearance > 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet az alábbiak szerint) Férfi: Cr clearance = ((140 éves kor) × testtömeg) / (72 × szérum Cr) Nő: Cr clearance =((140 éves) × súly)/ (72 × szérum Cr) × 0,85 Súlyegység: kg; szérum Cr egység: mg/ml;

• Fogamzóképes korú nők: meg kell állapodniuk az önmegtartóztatásról (kerülni kell a heteroszexuális érintkezést) vagy olyan fogamzásgátló módszerek alkalmazását, amelyeknél a fogamzásgátlás sikertelenségének éves aránya < 1 százalék, a beleegyező nyilatkozat aláírását követően legalább 120 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. A szérum humán koriongonadotropin (HCG) tesztnek negatívnak kell lennie a vizsgálatba való felvételt megelőző 7 napon belül; és az alanyok nem lehetnek laktációs időszakban.

Ha a női alanynak mensze van, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (a menstruáció hiánya ≥ egymást követő 12 hónapig, és a menopauzán kívül más okot nem találtak) és nem végeztek sterilizációs műtétet (pl. méheltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), fogamzóképesnek tekintendő.

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetők fel ebbe a vizsgálatba:

• Egyéb aktív rosszindulatú daganat, kivéve az előrehaladott osteosarcomát 5 éven belül vagy egyidejűleg. Gyógyított lokalizált daganat, például bőr bazálissejtes karcinóma, bőr laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, prosztata karcinóma, méhnyak in situs karcinóma, in situ mellrák szerepelhet;
• Gasztrointesztinális vérzés a kórelőzményben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül vagy egyértelmű hajlam a gyomor-bélrendszeri vérzésre, például vérzésveszélyes nyelőcső- és fundamentális visszér, lokálisan aktív peptikus fekély, tartós okkult vér a székletben (+) (a széklet okkult vérvizsgálata megismételhető, ha a kiinduláskor pozitív, és gastroduodenoszkópiára [EGD] lenne szükség, ha az ismételt teszt is pozitív; a beteg nem vonható be, ha az EGD vérzéses kockázatú nyelőcső- és fundális varixokat mutat);
• Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraperitoneális tályog a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül;
• Ismert genetikai vagy szerzett vérzés (például véralvadási diszfunkció) vagy trombózisos hajlam, például hemofíliás betegnél; jelenlegi vagy közelmúltban (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül) teljes dózisú orális vagy intravénás véralvadásgátló vagy trombolitikus gyógyszer alkalmazása a kezelés céljából (kis dózisú aszpirin vagy kis molekulatömegű heparin megelőző alkalmazása megengedett);
• Aszpirin (> 325 mg/nap) vagy dipiridamol, tiklopidin, klopidogrél és cilosztazol jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belüli) alkalmazása;
• Trombózis vagy thromboemboliás esemény a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot, agyvérzést, agyi infarktust), tüdőembólia;
• Szívklinikai tünet vagy nem jól kontrollált betegség, például (1) > II. fokozatú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) kritériumai szerint vagy színes Doppler echokardiográfia: LVEF (bal kamrai ejekciós frakció) <50 százalék; (2) instabil angina pectoris; (3) szívinfarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt egy éven belül; (4) klinikailag jelentős szupraventrikuláris vagy kamrai aritmia, amely kezelést vagy beavatkozást igényel; (5) QTc > 450 ms (férfiak) vagy QTc > 470 ms (nők) (a QTc intervallumot Fridericia képlettel számítják ki; ha a QTc kóros, háromszor 2 perces időközönként észlelhető, és az átlag vették);
• Vérnyomáscsökkentő szerekkel nem jól kontrollálható magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm) (a ≥2 mérésből származó vérnyomásértékek átlaga alapján), amely lehetővé teszi a fenti paraméterek elérését vérnyomáscsökkentő terápia; korábbi hipertóniás válság vagy hipertóniás encephalopathia;
• súlyos érrendszeri betegség a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül (például műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy perifériás artériás trombózis az elmúlt napokban);
• Súlyos, meg nem gyógyult vagy hasadó seb és aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés;
• Jelentősebb sebészeti terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül (kivéve a diagnózist), vagy a vizsgálat során várható jelentős műtét;
• Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat, felszívódási zavar vagy bármely olyan állapot, amely befolyásolja a gyomor-bélrendszeri felszívódást;
• Bélelzáródás és/vagy a gasztrointesztinális elzáródás klinikai jelei vagy tünetei a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve az eredeti betegséggel összefüggő, vagy rutin parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy szondás táplálást igénylő hiányos elzáródást; Ha az alany a kezdeti diagnóziskor a nem teljes elzáródás/obstruktív szindróma/bélelzáródás jeleit/tüneteit mutatja, egyértelmű (sebészeti) terápiát kap a tünetek megszüntetése érdekében, az alany bekerülhet a listába;
• Bizonyíték az intraperitoneális pneumatosisról, amely nem magyarázható punkcióval vagy nemrégiben végzett műtéttel;
• A központi idegrendszer metasztázisának korábbi vagy jelenlegi jelenléte;
• Korábbi vagy jelenlegi tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. obliteratív bronchiolitis), interstitialis tüdőgyulladás, pneumoconiosis, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy megengedett korábbi sugárfertőzés a sugárzónában (fibrózis) olyan személyeknél, akiknél aktív tüdőgyulladásra vagy súlyos súlyosságra utaló jelek vannak. tüdőfunkciós károsodás mellkasi komputertomográfián (CT) a szűrési időszakban, ami megzavarhatja a gyógyszerrel kapcsolatos feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását és kezelését; aktív tuberkulózis;
• Bármilyen aktív autoimmun betegség vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség és a várható kiújulás (beleértve, de nem kizárólagosan az autoimmun hepatitist, interstitialis tüdőgyulladást, uveitist, enteritist, hypophysitist, vasculitist, nephritist, pajzsmirigy-túlműködést, pajzsmirigy alulműködést [csak hormonpótló terápiával kontrollálható alanyok beiratkozott]); szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben szenvedő alanyok, például leukoderma, pikkelysömör, alopecia, inzulinnal kontrollált I-es típusú cukorbetegségben szenvedők, vagy olyan asztmában szenvedők, akik gyermekkorukban teljesen megszűntek, és nem igényelnek semmilyen beavatkozást; míg az asztmás betegek, akiknek orvosi beavatkozáshoz hörgőtágítóra van szükségük, nem vehetők fel;
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés vagy szisztémás kortikoszteroid terápia jelenlegi alkalmazása az immunszuppresszió céljának elérése érdekében (prednizon >10 mg/nap dózisban vagy azzal egyenértékű), és folyamatos használat két héten belül a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt;
• Erős CYP3A4/CYP2C19 induktorok, köztük rifampicin (és analógjai) és orbáncfű, vagy erős CYP3A4/CYP2C19 gátlók használata a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt két héten belül;
• Bármely monoklonális antitesttel vagy célzott angiogén-ellenes gyógyszerrel szembeni súlyos allergia anamnézisében;
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatti kórházi kezelést; orális vagy intravénás terápiás antibiotikumok a vizsgálati kezelés megkezdése előtt két héten belül (például a vizsgálatban részt vehetnek azok az alanyok, akiknek a húgyúti fertőzések megelőzésére vagy a krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodása érdekében profilaktikus antibiotikumokat kaptak);
• Veleszületett vagy szerzett immunhiány (például HIV-fertőzés);
• Kombinált hepatitis B és hepatitis C társfertőzés;
• Korábbi kezelés más PD-1 antitesttel vagy más PD-1/PD-L1 elleni immunterápia, vagy egyéb kis molekulájú anti-angiogenezis TKI gyógyszer, például pazopanib, sorafenib korábbi alkalmazása;
• A tünetek kontrollálására nem célzott elváltozások palliatív sugárkezelése megengedett, de azt legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni, és a sugárkezelés által kiváltott nemkívánatos eseménynek ≤CTCAE 1. fokozatra kell megszűnnie/javulnia;
• Egyéb vizsgálati készítmény(ek) kezelése a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül;
• Egyéb tényezők, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket, vagy a vizsgálat idő előtti befejezéséhez vezethetnek a vizsgálók megítélése szerint, mint például alkoholizmus, kábítószerrel való visszaélés, egyéb súlyos betegségek (beleértve a mentális zavarokat is), amelyek egyidejű terápiát igényelnek, súlyos laboratóriumi vizsgálati eltérésekkel, családi ill. társadalmi tényezők, amelyek befolyásolhatják az alany biztonságát.