ASTX727 u rekurentních/progresivních nezlepšujících se IDH mutantních gliomů

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být starší 18 let.
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený gliom s dokumentovanou mutací genu IDH1 a/nebo IDH2.
• Účastníci musí mít radiografický důkaz nezlepšující progrese/recidivy onemocnění podle kritérií RANO pro gliomy nízkého stupně (LGG).
• Způsobilí jsou pacienti, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, ozařováním nebo kombinací obou. Také pacienti, kteří nedostali žádnou předchozí léčbu svého gliomu, jsou také způsobilí.
• Účastníci musí být ≥12 týdnů od dokončení ozáření.
• Účastníci musí mít základní vyšetření mozku MRI během 28 dnů před 1. dnem léčby.
• Účastníci musí užívat stabilní nebo snižující se dávku glukokortikoidů po dobu 7 dnů před registrací.
• Účastníci musí mít archivované biopsie primárního nádoru nebo chirurgické vzorky pro další průzkumné translační studie. Pro registraci a pro odeslání sponzorovi nebo do laboratoře určené hlavním zkoušejícím by měla být k dispozici tkáň FFPE nebo tkáňový blok o délce alespoň 100 mikronů. Pokud je k dispozici méně materiálu, mohou být účastníci stále způsobilí po diskusi s hlavním řešitelem, který posoudí a potvrdí, že existuje dostatek materiálu pro klíčová hodnocení.
• Účastníci musí být schopni porozumět a být ochotni podepsat informovaný souhlas. Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem účastníka, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, je-li přijatelný a schválený webem a/nebo institucionální kontrolní radou (IRB)/nezávislým etickým výborem (IEC) a schváleným webem.
• Účastníci musí mít KPS ≥ až 70
• Účastníci musí mít očekávané přežití ≥ 6 měsíců.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci kostní dřeně, o čemž svědčí:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mcL;
  • Hemoglobin ≥10 g/dl
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl

• Účastníci musí mít adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje z důvodu Gilbertovy choroby
  • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤3,0 x ULN.

• Účastníci musí mít přiměřenou funkci ledvin, o čemž svědčí:

  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN
  • NEBO Clearance kreatininu >40 ml/min na základě odhadu Cockroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR): (140 – věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 u žen)/72 × sérový kreatinin
• Účastníci se musí zotavit z jakýchkoli klinicky relevantních toxických účinků jakékoli předchozí operace, radioterapie nebo jiné terapie určené k léčbě rakoviny. (Účastníci se zbytkovou toxicitou 1. stupně v důsledku předchozí chemoterapie jsou povoleni).
• Účastnice s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před prvním podáním studovaného léku. Účastnice s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo uzávěr vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly vůbec menstruaci) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. menses kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). Ženy s reprodukčním potenciálem, stejně jako fertilní muži a jejich partneři, kteří jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat 2 účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 90 dnů ( ženy a muži) po poslední dávce ASTX727.
• Účastníci zapsaní do expanzní kohorty (rameno B) musí splňovat všechna výše uvedená kritéria a musí mít chirurgicky dostupné nádory a být kandidáty na chirurgický zákrok.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci se zvyšujícím se onemocněním na MRI mozku.
• Účastníci, kteří dostali systémovou protinádorovou léčbu <28 dní před registrací. Jedna výjimka: účastníci na lomustin/CCNU musí počkat alespoň 42 dní od posledního data podání léku do registrace.
• Účastníci, kteří obdrželi vyšetřovacího agenta <14 dní před registrací. Kromě toho by se první dávka ASTX727 neměla podat dříve, než uplyne období ≥ 5 poločasů zkoumané látky.
• Účastníci s předchozí léčbou bevacizumabem (Avastin) jsou vyloučeni.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
• Účastníci s aktivní závažnou infekcí, která vyžaduje protiinfekční terapii, nebo s nevysvětlitelnou horečkou >38,5 °C během screeningových návštěv nebo v první den podávání studovaného léku.
• Účastníci se známou další malignitou, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu do 2 let od zahájení léčby studovaným lékem. Mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo chirurgicky léčený karcinom prostaty.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku ASTX727.
• Účastníci s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem.
• Účastníci se známou anamnézou závažných a/nebo nekontrolovaných ventrikulárních arytmií.
• Účastníci s QTc intervalem ≥450 ms nebo s jinými faktory, které významně zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
• Účastníci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní hepatitidou B nebo C.
• Účastníci s jakýmkoli jiným zdravotním nebo psychologickým stavem, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně naruší schopnost účastníka podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se zúčastnit studie.
• Účastníci se známou dysfagií, syndromem krátkého střeva, gastroparézou nebo jinými stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
• Účastníci s průkazem intrakraniálního nebo intratumorálního krvácení buď pomocí MRI nebo CT. Způsobilí jsou účastníci s vyřešenými pooperačními změnami, tečkovaným/mikrokrvácením nebo hemosiderinem.
• Účastníci zapsaní do rozšiřující kohorty budou vyloučeni, pokud je ošetřující lékař nebo chirurg bude považovat za nevhodné pro operaci