ASTX727 en gliomas mutantes IDH recurrentes/progresivos sin realce

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener ≥18 años de edad.
• Los participantes deben tener glioma confirmado histológica o citológicamente, con mutación documentada del gen IDH1 y/o IDH2.
• Los participantes deben tener evidencia radiográfica de progresión/recurrencia de la enfermedad sin intensificación según los criterios RANO para gliomas de bajo grado (LGG).
• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia, radiación o una combinación de ambos son elegibles. Además, los pacientes que no hayan recibido ningún tratamiento previo para su glioma también son elegibles.
• Los participantes deben tener ≥12 semanas desde la finalización de la radiación.
• Los participantes deben tener una resonancia magnética cerebral de referencia dentro de los 28 días anteriores al día 1 de tratamiento.
• Los participantes deben estar en una dosis estable o decreciente de glucocorticoides durante 7 días antes del registro.
• Los participantes deben tener biopsias de tumores primarios archivados o especímenes quirúrgicos para estudios traslacionales exploratorios adicionales. Al menos 100 micras de tejido FFPE o un bloque de tejido debe estar disponible para la inscripción y el envío al patrocinador o al laboratorio designado por el investigador principal. Si hay menos material disponible, los participantes aún podrían ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal, quien evaluará y confirmará que hay material suficiente para las evaluaciones clave.
• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un consentimiento informado. Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un participante que de otro modo no puede dar su consentimiento informado, si es aceptable y aprobado por el sitio y/o la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del sitio.
• Los participantes deben tener KPS ≥ a 70
• Los participantes deben tener una supervivencia esperada de ≥ 6 meses.

• Los participantes deben tener una función adecuada de la médula ósea como lo demuestra:

  • Leucocitos ≥ 3.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL;
  • Hemoglobina ≥10 g/dL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL

• Los participantes deben tener una función hepática adecuada como lo demuestra:

  • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤3,0 x LSN.

• Los participantes deben tener una función renal adecuada como lo demuestra:

  • Creatinina sérica ≤2,0 x LSN
  • O Aclaramiento de creatinina >40 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular (GFR) de Cockroft-Gault: (140 - Edad) × (peso en kg) × (0,85 si es mujer)/72 × creatinina sérica
• Los participantes deben recuperarse de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier cirugía previa, radioterapia u otra terapia destinada al tratamiento del cáncer. (Se permiten participantes con toxicidad residual de Grado 1 debido a quimioterapia previa).
• Las participantes femeninas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Las participantes con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, han tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial reproductivo, así como los hombres fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo, deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio y durante 90 días ( mujeres y hombres) después de la última dosis de ASTX727.
• Los participantes que se inscriban en la cohorte de expansión (Brazo B) deben cumplir con todos los criterios anteriores y deben tener tumores accesibles quirúrgicamente y ser candidatos quirúrgicos.

Criterio de exclusión:

• Participantes con aumento de la enfermedad en la resonancia magnética cerebral.
• Participantes que recibieron terapia anticancerosa sistémica <28 días antes del registro. Una excepción: los participantes que toman lomustina/CCNU deben esperar al menos 42 días desde la última fecha de administración del medicamento hasta el registro.
• Participantes que recibieron un agente en investigación <14 días antes del registro. Además, la primera dosis de ASTX727 no debe administrarse antes de que haya transcurrido un período de ≥5 semividas del agente en investigación.
• Se excluyen los participantes con tratamiento previo con bevacizumab (Avastin).
• Participantes que están embarazadas o amamantando.
• Participantes con una infección grave activa que requiera tratamiento antiinfeccioso o con fiebre inexplicable >38,5 °C durante las visitas de selección o el primer día de administración del fármaco del estudio.
• Participantes con neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo dentro de los 2 años posteriores al inicio del fármaco del estudio. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de próstata tratado quirúrgicamente.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de ASTX727.
• Participantes con antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección.
• Participantes con antecedentes conocidos de arritmias ventriculares graves o no controladas.
• Participantes con un intervalo QTc ≥450 mseg o con otros factores que aumentan significativamente el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo).
• Participantes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa.
• Participantes con cualquier otra afección médica o psicológica que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un participante para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio.
• Participantes con disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
• Participantes con evidencia de hemorragia intracraneal o intratumoral por resonancia magnética o tomografía computarizada. Los participantes con cambios posquirúrgicos en resolución, punteado/microhemorragia o hemosiderina son elegibles.
• Los participantes que se inscriban en la cohorte de expansión serán excluidos si el médico tratante o el cirujano consideran que no son aptos para la cirugía.