ASTX727 i tilbakevendende/progressive ikke-forsterkende IDH-mutantgliomer

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må være ≥18 år.
• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet gliom, med dokumentert IDH1- og/eller IDH2-genmutasjon.
• Deltakerne må ha radiografisk bevis på ikke-forsterkende sykdomsprogresjon/-residiv i henhold til RANO-kriterier for lavgradige gliomer (LGG).
• Pasienter som tidligere har fått behandling med kjemoterapi, stråling eller en kombinasjon av begge er kvalifisert. Pasienter som ikke har fått noen tidligere behandling for sitt gliom er også kvalifisert.
• Deltakerne må være ≥12 uker fra fullført stråling.
• Deltakerne må ha en baseline MR-skanning av hjernen innen 28 dager før dag 1 av behandlingen.
• Deltakerne må ha en stabil eller avtagende dose av glukokortikoider i 7 dager før registrering.
• Deltakerne må ha arkiverte primærtumorbiopsier eller kirurgiske prøver for ytterligere utforskende translasjonsstudier. Minst 100 mikron lengde av FFPE-vev eller en vevsblokk bør være tilgjengelig for registrering og for forsendelse til sponsoren, eller et laboratorium utpekt av hovedetterforskeren. Hvis mindre materiale er tilgjengelig, kan deltakerne fortsatt være kvalifisert etter diskusjon med hovedetterforskeren som vil vurdere og bekrefte at det er tilstrekkelig materiale for nøkkelevalueringer.
• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et informert samtykke. En lovlig autorisert representant kan gi samtykke på vegne av en deltaker som ellers ikke er i stand til å gi informert samtykke, hvis dette er akseptabelt for og godkjent av nettstedet og/eller nettstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
• Deltakere må ha KPS ≥ til 70
• Deltakerne må ha forventet overlevelse på ≥ 6 måneder.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert av:

  • Leukocytter ≥ 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL;
  • Hemoglobin ≥10 g/dL
  • Blodplater ≥100 000/mcL

• Deltakerne må ha tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

  • Serum totalt bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av Gilberts sykdom
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤3,0 x ULN.

• Deltakerne må ha tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

  • Serumkreatinin ≤2,0 x ULN
  • ELLER Kreatininclearance >40 mL/min basert på Cockroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) estimering: (140 - Alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne)/72 × serumkreatinin
• Deltakerne må komme seg fra eventuelle klinisk relevante toksiske effekter av tidligere kirurgi, strålebehandling eller annen terapi beregnet på behandling av kreft. (Deltakere med gjenværende grad 1 toksisitet på grunn av tidligere kjemoterapi er tillatt).
• Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen. Deltakere med reproduksjonspotensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusjon eller som ikke har vært naturlig postmenopausale (dvs. som ikke har menstruert i det hele tatt) i minst 24 måneder på rad (dvs. mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). Kvinner med reproduktivt potensiale, så vel som fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduktivt potensial, må godta å avstå fra samleie eller å bruke 2 effektive former for prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, under studien og i 90 dager ( kvinner og menn) etter siste dose ASTX727.
• Deltakere som melder seg på ekspansjonskohorten (arm B) må oppfylle alle de ovennevnte kriteriene og må ha kirurgisk tilgjengelige svulster og være kirurgiske kandidater.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med forsterkende sykdom på hjerne MR.
• Deltakere som mottok systemisk kreftbehandling <28 dager før registrering. Ett unntak: deltakere på lomustine/CCNU må vente minst 42 dager fra siste dato for legemiddeladministrasjon til registrering.
• Deltakere som mottok en undersøkelsesagent <14 dager før registrering. I tillegg bør den første dosen av ASTX727 ikke skje før en periode på ≥5 halveringstider av undersøkelsesmidlet har gått.
• Deltakere med tidligere behandling med bevacizumab (Avastin) er ekskludert.
• Deltakere som er gravide eller ammer.
• Deltakere med en aktiv alvorlig infeksjon som krever anti-infeksiøs behandling eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningbesøk eller på deres første dag med studielegemiddeladministrasjon.
• Deltakere med kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 2 år etter start av studiemedikamentet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, eller kirurgisk behandlet prostatakreft.
• Deltakere med kjent overfølsomhet overfor noen av komponentene i ASTX727.
• Deltakere med en historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening.
• Deltakere med en kjent historie med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier.
• Deltakere med QTc-intervall ≥450 msek eller med andre faktorer som signifikant øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom).
• Deltakere med kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt B eller C.
• Deltakere med en hvilken som helst annen medisinsk eller psykologisk tilstand som av etterforskeren anses å være sannsynlig å forstyrre en deltakers evne til å signere informert samtykke, samarbeide eller delta i studien.
• Deltakere med kjent dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
• Deltakere med tegn på intrakraniell eller intratumoral blødning enten ved MR eller CT-skanning. Deltakere med oppløsning etter kirurgiske endringer, punctate/mikroblødning eller hemosiderin er kvalifisert.
• Deltakere som melder seg på ekspansjonskohorten vil bli ekskludert dersom de av den behandlende legen eller kirurgen anses som ikke egnet for kirurgi