ASTX727 в рецидивирующих/прогрессирующих неусиливающих мутантных глиомах IDH

Критерии включения:

• Участники должны быть старше 18 лет.
• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную глиому с задокументированной мутацией гена IDH1 и/или IDH2.
• Участники должны иметь рентгенографические доказательства прогрессирования/рецидива заболевания без усиления в соответствии с критериями RANO для глиом низкой степени злокачественности (LGG).
• Пациенты, которые ранее получали химиотерапию, лучевую терапию или их комбинацию, имеют право на участие. Кроме того, пациенты, которые ранее не получали лечения глиомы, также имеют право на участие.
• Участники должны быть ≥12 недель после завершения облучения.
• Участники должны пройти базовое МРТ головного мозга в течение 28 дней до 1-го дня лечения.
• Участники должны принимать стабильную или снижающуюся дозу глюкокортикоидов в течение 7 дней до регистрации.
• Участники должны иметь заархивированные биопсии первичной опухоли или хирургические образцы для дополнительных поисковых трансляционных исследований. Ткань FFPE или блок ткани длиной не менее 100 микрон должны быть доступны для регистрации и отправки Спонсору или лаборатории, назначенной Главным исследователем. Если доступно меньше материала, участники все равно могут быть допущены к участию после обсуждения с Главным исследователем, который оценит и подтвердит наличие достаточного материала для ключевых оценок.
• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать информированное согласие. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени участника, который иным образом не может дать информированное согласие, если это приемлемо и одобрено сайтом и/или его Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC).
• Участники должны иметь KPS от ≥ до 70
• Участники должны были ожидать выживания ≥ 6 месяцев.

• Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга, о чем свидетельствуют:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл;
  • Гемоглобин ≥10 г/дл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл

• Участники должны иметь адекватную функцию печени, о чем свидетельствуют:

  • Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что это связано с болезнью Жильбера
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤3,0 x ВГН.

• Участники должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствуют:

  • Креатинин сыворотки ≤2,0 x ВГН
  • ИЛИ Клиренс креатинина > 40 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Кокрофта-Голта: (140 — возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин)/72 × креатинин сыворотки
• Участники должны оправиться от любых клинически значимых токсических эффектов любой предыдущей операции, лучевой терапии или другой терапии, предназначенной для лечения рака. (Допускаются участники с остаточной токсичностью 1 степени из-за предшествующей химиотерапии).
• Женщины-участницы с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата. Участницы с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб, или которые не находились в естественной постменопаузе (т. менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд). Женщины с репродуктивным потенциалом, а также фертильные мужчины и их партнеры, являющиеся женщинами с репродуктивным потенциалом, должны согласиться воздерживаться от половых контактов или использовать 2 эффективные формы контрацепции с момента дачи информированного согласия, во время исследования и в течение 90 дней. самки и самцы) после последней дозы ASTX727.
• Участники, включенные в группу расширения (Группа B), должны соответствовать всем вышеперечисленным критериям, иметь хирургически доступные опухоли и быть кандидатами на хирургическое вмешательство.

Критерий исключения:

• Участники с усилением заболевания на МРТ головного мозга.
• Участники, получавшие системную противораковую терапию менее чем за 28 дней до регистрации. Одно исключение: участники ломустина/CCNU должны подождать не менее 42 дней с момента последнего приема препарата до регистрации.
• Участники, получившие исследуемый агент менее чем за 14 дней до регистрации. Кроме того, первая доза ASTX727 не должна вводиться до истечения периода ≥5 периодов полураспада исследуемого агента.
• Исключаются участники, получавшие ранее лечение бевацизумабом (авастином).
• Участники, которые беременны или кормят грудью.
• Участники с активной тяжелой инфекцией, требующей противоинфекционной терапии, или с необъяснимой лихорадкой >38,5 °C во время скрининговых посещений или в первый день приема исследуемого препарата.
• Участники с известным дополнительным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 2 лет после начала приема исследуемого препарата. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающему лечению, или рак предстательной железы, леченный хирургическим путем.
• Участники с известной гиперчувствительностью к любому из компонентов ASTX727.
• Участники с историей инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга.
• Участники с известной историей тяжелых и/или неконтролируемых желудочковых аритмий.
• Участники с интервалом QTc ≥450 мс или с другими факторами, которые значительно увеличивают риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
• Участники с известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным гепатитом В или С.
• Участники с любым другим медицинским или психологическим состоянием, которое, по мнению исследователя, может помешать участнику подписать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании.
• Участники с известной дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают прием внутрь или желудочно-кишечную абсорбцию лекарств, вводимых перорально.
• Участники с признаками внутричерепного или внутриопухолевого кровоизлияния по данным МРТ или КТ. Участники с регрессом послеоперационных изменений, точечных/микрокровоизлияний или гемосидерина имеют право на участие.
• Участники, зачисленные в группу расширения, будут исключены, если лечащий врач или хирург сочтет их непригодными для операции.