ASTX727 bei rezidivierenden/progressiven, nicht-aufnehmenden IDH-Mutantengliomen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ≥18 Jahre alt sein.
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Gliom mit dokumentierter IDH1- und/oder IDH2-Genmutation haben.
• Die Teilnehmer müssen gemäß RANO-Kriterien für niedriggradige Gliome (LGG) einen röntgenologischen Nachweis eines nicht verstärkenden Fortschreitens/Wiederauftretens der Krankheit haben.
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Chemotherapie, Bestrahlung oder eine Kombination aus beidem erhalten haben. Auch Patienten, die keine vorherige Behandlung für ihr Gliom erhalten haben, sind ebenfalls förderfähig.
• Die Teilnehmer müssen ≥ 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung sein.
• Die Teilnehmer müssen innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung einen Basis-MRT-Scan des Gehirns erhalten.
• Die Teilnehmer müssen 7 Tage vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis von Glukokortikoiden erhalten.
• Die Teilnehmer müssen über archivierte Primärtumorbiopsien oder chirurgische Proben für zusätzliche explorative translationale Studien verfügen. Mindestens 100 Mikron langes FFPE-Gewebe oder ein Gewebeblock sollte für die Registrierung und den Versand an den Sponsor oder ein vom Hauptprüfarzt bestimmtes Labor verfügbar sein. Wenn weniger Material verfügbar ist, können die Teilnehmer nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt dennoch zugelassen werden, der bewertet und bestätigt, dass ausreichend Material für Schlüsselbewertungen vorhanden ist.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine informierte Zustimmung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Teilnehmers einwilligen, der sonst nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, wenn dies für den Standort und/oder das Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts akzeptabel und genehmigt ist.
• Die Teilnehmer müssen KPS ≥ bis 70 haben
• Die Teilnehmer müssen eine erwartete Überlebenszeit von ≥ 6 Monaten haben.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

  • Leukozyten ≥ 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/μl;
  • Hämoglobin ≥10 g/dl
  • Blutplättchen ≥100.000/μl

• Die Teilnehmer müssen eine angemessene Leberfunktion haben, wie nachgewiesen durch:

  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit in Betracht gezogen
  • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x ULN.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Nierenfunktion verfügen, wie nachgewiesen durch:

  • Serumkreatinin ≤2,0 x ULN
  • ODER Kreatinin-Clearance > 40 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockroft-Gault: (140 – Alter) × (Gewicht in kg) × (0,85 bei Frauen)/72 × Serumkreatinin
• Die Teilnehmer müssen von allen klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer früheren Operation, Strahlentherapie oder anderen Therapie zur Behandlung von Krebs genesen sein. (Teilnehmer mit Resttoxizität Grad 1 aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie sind erlaubt).
• Weibliche Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Teilnehmerinnen mit reproduktivem Potenzial sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die überhaupt keine Menstruation hatten) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatten Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten). Frauen im gebärfähigen Alter sowie gebärfähige Männer und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 90 Tage ( Frauen und Männer) nach der letzten Dosis von ASTX727.
• Teilnehmer, die sich in die Expansionskohorte (Arm B) einschreiben, müssen alle oben genannten Kriterien erfüllen und müssen chirurgisch zugängliche Tumoren haben und chirurgische Kandidaten sein.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit sich verstärkender Erkrankung im MRT des Gehirns.
• Teilnehmer, die <28 Tage vor der Registrierung eine systemische Krebstherapie erhalten haben. Eine Ausnahme: Teilnehmer unter Lomustin/CCNU müssen mindestens 42 Tage vom letzten Datum der Arzneimittelverabreichung bis zur Registrierung warten.
• Teilnehmer, die <14 Tage vor der Registrierung ein Prüfpräparat erhalten haben. Darüber hinaus sollte die erste Dosis von ASTX727 nicht verabreicht werden, bevor ein Zeitraum von ≥5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats verstrichen ist.
• Teilnehmer mit vorheriger Behandlung mit Bevacizumab (Avastin) sind ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
• Teilnehmer mit einer aktiven schweren Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erfordert, oder mit ungeklärtem Fieber > 38,5 ° C während der Screening-Besuche oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Teilnehmer mit bekannter zusätzlicher Malignität, die innerhalb von 2 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Zervixkarzinome, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder chirurgisch behandelte Prostatakarzinome.
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von ASTX727.
• Teilnehmer mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der 6 Monate vor dem Screening.
• Teilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien.
• Teilnehmer mit einem QTc-Intervall ≥ 450 ms oder mit anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse signifikant erhöhen (z. B. Familienanamnese mit langem QT-Intervall-Syndrom).
• Teilnehmer mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B oder C.
• Teilnehmer mit einem anderen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Teilnehmers beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen.
• Teilnehmer mit bekannter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
• Teilnehmer mit Anzeichen einer intrakraniellen oder intratumoralen Blutung entweder durch MRT- oder CT-Scan. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit postoperativen Veränderungen, punktuellen/Mikroblutungen oder Hämosiderin.
• Teilnehmer, die sich in die Erweiterungskohorte einschreiben, werden ausgeschlossen, wenn sie nach Ansicht des behandelnden Arztes oder Chirurgen für eine Operation nicht geeignet sind