ASTX727 nei gliomi mutanti IDH ricorrenti/progressivi non potenzianti

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere ≥18 anni di età.
• I partecipanti devono avere un glioma confermato istologicamente o citologicamente, con mutazione del gene IDH1 e/o IDH2 documentata.
• I partecipanti devono avere prove radiografiche di progressione/recidiva della malattia senza miglioramento secondo i criteri RANO per gliomi di basso grado (LGG).
• Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con chemioterapia, radioterapia o una combinazione di entrambi. Inoltre, sono ammissibili anche i pazienti che non hanno ricevuto alcun trattamento precedente per il loro glioma.
• I partecipanti devono avere ≥12 settimane dal completamento della radiazione.
• I partecipanti devono sottoporsi a una scansione MRI cerebrale di base entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento.
• I partecipanti devono assumere una dose stabile o decrescente di glucocorticoidi per 7 giorni prima della registrazione.
• I partecipanti devono aver archiviato biopsie tumorali primarie o campioni chirurgici per ulteriori studi traslazionali esplorativi. Deve essere disponibile una lunghezza di almeno 100 micron di tessuto FFPE o un blocco di tessuto per l'arruolamento e per la spedizione allo sponsor o a un laboratorio designato dal ricercatore principale. Se è disponibile meno materiale, i partecipanti potrebbero comunque essere idonei dopo la discussione con il Principal Investigator che valuterà e confermerà che c'è materiale sufficiente per le valutazioni chiave.
• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un consenso informato. Un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un partecipante che non è altrimenti in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dal sito e/o dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) del sito.
• I partecipanti devono avere KPS ≥ a 70
• I partecipanti devono avere una sopravvivenza prevista di ≥ 6 mesi.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come evidenziato da:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/mcL;
  • Emoglobina ≥10 g/dL
  • Piastrine ≥100.000/mcL

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

  • Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤3,0 x ULN.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità renale come evidenziato da:

  • Creatinina sierica ≤2,0 x ULN
  • OPPURE Clearance della creatinina >40 mL/min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockroft-Gault: (140 - Età) × (peso in kg) × (0,85 se femmina)/72 × creatinina sierica
• I partecipanti devono essere guariti da qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente intervento chirurgico, radioterapia o altra terapia destinata al trattamento del cancro. (Sono ammessi i partecipanti con tossicità residua di grado 1 dovuta a precedente chemioterapia).
• Le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Le partecipanti con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ooforectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi (ovvero, hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). Le donne con potenziale riproduttivo così come gli uomini fertili e i loro partner che sono donne con potenziale riproduttivo devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del consenso informato, durante lo studio, e per 90 giorni. femmine e maschi) dopo l'ultima dose di ASTX727.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte di espansione (Braccio B) devono soddisfare tutti i criteri di cui sopra e devono avere tumori accessibili chirurgicamente ed essere candidati alla chirurgia.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con malattia in aumento alla risonanza magnetica cerebrale.
• - Partecipanti che hanno ricevuto una terapia antitumorale sistemica <28 giorni prima della registrazione. Un'eccezione: i partecipanti alla lomustina/CCNU devono attendere almeno 42 giorni dall'ultima data di somministrazione del farmaco alla registrazione.
• Partecipanti che hanno ricevuto un agente sperimentale <14 giorni prima della registrazione. Inoltre, la prima dose di ASTX727 non deve avvenire prima che sia trascorso un periodo ≥5 emivite dell'agente sperimentale.
• Sono esclusi i partecipanti con precedente trattamento con bevacizumab (Avastin).
• Partecipanti in gravidanza o in allattamento.
• - Partecipanti con un'infezione grave attiva che richiede una terapia antinfettiva o con una febbre inspiegabile > 38,5 ° C durante le visite di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio.
• - Partecipanti con tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo entro 2 anni dall'inizio del farmaco in studio. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il cancro cervicale in situ che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro alla prostata trattato chirurgicamente.
• Partecipanti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di ASTX727.
• - Partecipanti con una storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening.
• - Partecipanti con una storia nota di aritmie ventricolari gravi e/o incontrollate.
• - Partecipanti con intervallo QTc ≥450 msec o con altri fattori che aumentano significativamente il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo).
• - Partecipanti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite attiva B o C.
• - Partecipanti con qualsiasi altra condizione medica o psicologica, ritenuta dallo Sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un partecipante di firmare il consenso informato, cooperare o partecipare allo studio.
• - Partecipanti con disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
• - Partecipanti con evidenza di emorragia intracranica o intratumorale mediante risonanza magnetica o TC. Sono ammissibili i partecipanti con risoluzione di cambiamenti post-chirurgici, puntata / microemorragia o emosiderina.
• I partecipanti che si iscrivono alla coorte di espansione saranno esclusi se ritenuti dal medico curante o dal chirurgo non idonei all'intervento chirurgico