ASTX727 i tilbagevendende/progressive ikke-forstærkende IDH-mutantgliomer

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være ≥18 år.
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet gliom med dokumenteret IDH1- og/eller IDH2-genmutation.
• Deltagerne skal have radiografisk bevis for ikke-forstærkende sygdomsprogression/-tilbagefald i henhold til RANO-kriterier for lavgradige gliomer (LGG).
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med kemoterapi, stråling eller en kombination af begge, er berettigede. Også patienter, der ikke har modtaget nogen tidligere behandling for deres gliom, er også berettigede.
• Deltagerne skal være ≥12 uger fra afslutningen af ​​strålingen.
• Deltagerne skal have en baseline MR-scanning af hjernen inden for 28 dage før dag 1 af behandlingen.
• Deltagerne skal have en stabil eller faldende dosis af glukokortikoider i 7 dage før registrering.
• Deltagerne skal have arkiverede primære tumorbiopsier eller kirurgiske prøver til yderligere eksplorative translationelle undersøgelser. Mindst 100 mikron længde af FFPE-væv eller en vævsblok bør være tilgængelig for tilmelding og for forsendelse til sponsoren eller et laboratorium udpeget af hovedefterforskeren. Hvis mindre materiale er tilgængeligt, kan deltagerne stadig være berettigede efter drøftelse med den primære efterforsker, som vil vurdere og bekræfte, at der er tilstrækkeligt materiale til nøgleevalueringer.
• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et informeret samtykke. En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af en deltager, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis dette er acceptabelt for og godkendt af webstedets og/eller webstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
• Deltagere skal have KPS ≥ til 70
• Deltagerne skal have forventet overlevelse på ≥ 6 måneder.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som det fremgår af:

  • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥1500/mcL;
  • Hæmoglobin ≥10 g/dL
  • Blodplader ≥100.000/mcL

• Deltagerne skal have tilstrækkelig leverfunktion, som det fremgår af:

  • Serum total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤3,0 x ULN.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig nyrefunktion som dokumenteret ved:

  • Serumkreatinin ≤2,0 x ULN
  • ELLER Kreatininclearance >40 ml/min baseret på Cockroft-Gault glomerulær filtrationshastighed (GFR) estimering: (140 - Alder) × (vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde)/72 × serum kreatinin
• Deltagerne skal komme sig fra alle klinisk relevante toksiske virkninger af enhver tidligere operation, strålebehandling eller anden terapi beregnet til behandling af cancer. (Deltagere med resterende grad 1 toksicitet på grund af tidligere kemoterapi er tilladt).
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første administration af studielægemidlet. Deltagere med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). Kvinder med reproduktionspotentiale såvel som fertile mænd og deres partnere, som er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge 2 effektive præventionsformer fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under undersøgelsen og i 90 dage ( hunner og mænd) efter den sidste dosis ASTX727.
• Deltagere, der tilmelder sig ekspansionskohorten (arm B), skal opfylde alle ovenstående kriterier og skal have kirurgisk tilgængelige tumorer og være kirurgiske kandidater.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med forstærkende sygdom på hjerne-MR.
• Deltagere, der modtog systemisk anticancerterapi <28 dage før registrering. En undtagelse: deltagere på lomustine/CCNU skal vente mindst 42 dage fra sidste dato for lægemiddeladministration til registrering.
• Deltagere, der modtog et forsøgsmiddel <14 dage før registrering. Derudover bør den første dosis ASTX727 ikke forekomme, før en periode på ≥5 halveringstider af forsøgsmidlet er gået.
• Deltagere med tidligere behandling med bevacizumab (Avastin) er udelukket.
• Deltagere, der er gravide eller ammer.
• Deltagere med en aktiv alvorlig infektion, der kræver anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber >38,5°C under screeningsbesøg eller på deres første dag med administration af studielægemidlet.
• Deltagere med kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 2 år efter start af studielægemidlet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller kirurgisk behandlet prostatacancer.
• Deltagere med kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i ASTX727.
• Deltagere med en anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.
• Deltagere med en kendt historie med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier.
• Deltagere med QTc-interval ≥450 msek eller med andre faktorer, der signifikant øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom).
• Deltagere med kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C.
• Deltagere med en hvilken som helst anden medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren anser for at være tilbøjelige til at forstyrre en deltagers evne til at underskrive informeret samtykke, samarbejde eller deltage i undersøgelsen.
• Deltagere med kendt dysfagi, short-gut syndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.
• Deltagere med tegn på intrakraniel eller intratumoral blødning enten ved MR- eller CT-scanning. Deltagere med afhjælpende post-kirurgiske forandringer, punctate/mikro-blødning eller hæmosiderin er kvalificerede.
• Deltagere, der tilmelder sig ekspansionskohorten, vil blive udelukket, hvis de af den behandlende læge eller kirurg anses for ikke at være egnede til operation