ASTX727 in recidiverende/progressieve niet-verbeterende IDH-mutante gliomen

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten ≥18 jaar oud zijn.
• Deelnemers moeten een histologisch of cytologisch bevestigd glioom hebben, met gedocumenteerde IDH1- en/of IDH2-genmutatie.
• Deelnemers moeten radiografisch bewijs hebben van niet-bevorderende ziekteprogressie/recidief volgens de RANO-criteria voor laaggradige gliomen (LGG).
• Patiënten die eerder zijn behandeld met chemotherapie, bestraling of een combinatie van beide komen in aanmerking. Ook patiënten die geen eerdere behandeling voor hun glioom hebben ondergaan, komen in aanmerking.
• Deelnemers moeten ≥12 weken verwijderd zijn van voltooiing van de bestraling.
• Deelnemers moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling een baseline MRI-scan van de hersenen ondergaan.
• Deelnemers moeten gedurende 7 dagen voorafgaand aan de registratie een stabiele of afnemende dosis glucocorticoïden gebruiken.
• Deelnemers moeten primaire tumorbiopten of chirurgische monsters hebben gearchiveerd voor aanvullende verkennende translationele onderzoeken. Er moet ten minste 100 micron FFPE-weefsel of een weefselblok beschikbaar zijn voor registratie en voor verzending naar de sponsor of een door de hoofdonderzoeker aangewezen laboratorium. Als er minder materiaal beschikbaar is, kunnen deelnemers nog steeds in aanmerking komen na overleg met de hoofdonderzoeker, die zal beoordelen en bevestigen dat er voldoende materiaal is voor belangrijke evaluaties.
• Deelnemers moeten een geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en willen ondertekenen. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een deelnemer die anderszins niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de site en/of de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de site.
• Deelnemers moeten KPS ≥ tot 70 hebben
• Deelnemers moeten een verwachte overleving van ≥ 6 maanden hebben.

• Deelnemers moeten een adequate beenmergfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  • Leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mcl;
  • Hemoglobine ≥10 g/dL
  • Bloedplaatjes ≥100.000/mcl

• Deelnemers moeten een adequate leverfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  • Serum totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN), tenzij beschouwd als gevolg van de ziekte van Gilbert
  • Aspartaataminotransferase (AST), Alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤3,0 x ULN.

• Deelnemers moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit:

  • Serumcreatinine ≤2,0 x ULN
  • OF Creatinineklaring >40 ml/min op basis van de Cockroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting: (140 - Leeftijd) × (gewicht in kg) × (0,85 indien vrouw)/72 × serumcreatinine
• Deelnemers moeten hersteld zijn van alle klinisch relevante toxische effecten van een eerdere operatie, radiotherapie of andere therapie bedoeld voor de behandeling van kanker. (Deelnemers met resterende graad 1-toxiciteit als gevolg van eerdere chemotherapie zijn toegestaan).
• Vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers met voortplantingsvermogen worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die niet van nature postmenopauzaal zijn (d.w.z. die helemaal niet menstrueren) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. hebben menstruatie op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Vrouwen met voortplantingsvermogen evenals vruchtbare mannen en hun partners die vrouw zijn met voortplantingsvermogen moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen ( vrouwen en mannen) na de laatste dosis ASTX727.
• Deelnemers die zich inschrijven voor het expansiecohort (arm B) moeten aan alle bovenstaande criteria voldoen, chirurgisch toegankelijke tumoren hebben en kandidaat zijn voor een operatie.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met het verbeteren van de ziekte op MRI van de hersenen.
• Deelnemers die <28 dagen voorafgaand aan registratie systemische antikankertherapie kregen. Eén uitzondering: deelnemers aan lomustine/CCNU moeten minimaal 42 dagen wachten vanaf de laatste datum van medicijntoediening tot registratie.
• Deelnemers die <14 dagen voorafgaand aan de registratie een onderzoeksmiddel hebben ontvangen. Bovendien mag de eerste dosis ASTX727 niet plaatsvinden voordat een periode van ≥5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel is verstreken.
• Deelnemers met een eerdere behandeling met bevacizumab (Avastin) zijn uitgesloten.
• Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Deelnemers met een actieve ernstige infectie waarvoor anti-infectieuze therapie nodig is of met onverklaarbare koorts >38,5°C tijdens screeningsbezoeken of op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelnemers met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist binnen 2 jaar na de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of chirurgisch behandelde prostaatkanker.
• Deelnemers met bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van ASTX727.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën.
• Deelnemers met een QTc-interval ≥ 450 msec of met andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen significant verhogen (bijv. familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom).
• Deelnemers met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B of C.
• Deelnemers met een andere medische of psychologische aandoening, waarvan de Onderzoeker meent dat deze waarschijnlijk het vermogen van een deelnemer om geïnformeerde toestemming te ondertekenen, mee te werken of deel te nemen aan het onderzoek, verstoort.
• Deelnemers met bekende dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
• Deelnemers met bewijs van intracraniale of intratumorale bloeding, hetzij door MRI of CT-scan. Deelnemers met het oplossen van postoperatieve veranderingen, punctaat / microbloeding of hemosiderine komen in aanmerking.
• Deelnemers die zich inschrijven in het uitbreidingscohort worden uitgesloten als ze door de behandelend arts of chirurg niet geschikt worden geacht voor een operatie