ASTX727 w nawracających/postępujących, niewzmacniających się glejakach z mutacją IDH

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat.
• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie glejaka z udokumentowaną mutacją genu IDH1 i/lub IDH2.
• Uczestnicy muszą posiadać radiologiczne dowody progresji/nawrotu choroby bez nasilenia zgodnie z kryteriami RANO dla glejaków o niskim stopniu złośliwości (LGG).
• Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię, radioterapię lub połączenie obu. Kwalifikują się również pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej żadnego leczenia glejaka.
• Uczestnicy muszą być ≥12 tygodni od zakończenia radioterapii.
• Uczestnicy muszą przejść podstawowe badanie MRI mózgu w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia.
• Uczestnicy muszą przyjmować stałą lub malejącą dawkę glikokortykosteroidów przez 7 dni przed rejestracją.
• Uczestnicy muszą mieć zarchiwizowane biopsje guza pierwotnego lub próbki chirurgiczne do dodatkowych eksploracyjnych badań translacyjnych. Co najmniej 100-mikronowy fragment tkanki FFPE lub blok tkanki powinien być dostępny do rejestracji i wysyłki do Sponsora lub laboratorium wyznaczonego przez głównego badacza. Jeśli dostępnych jest mniej materiałów, uczestnicy mogą nadal kwalifikować się po rozmowie z głównym badaczem, który oceni i potwierdzi, że jest wystarczająca ilość materiału do kluczowych ocen.
• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać świadomą zgodę. Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu uczestnika, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez witrynę i/lub Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję ds. Etyki (IEC) witryny.
• Uczestnicy muszą mieć KPS ≥ do 70
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwane przeżycie ≥ 6 miesięcy.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego, o czym świadczą:

  • Leukocyty ≥ 3000/ml
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/ml;
  • Hemoglobina ≥10 g/dl
  • Płytki krwi ≥100 000/ml

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność wątroby, o czym świadczą:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3,0 x GGN.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczą:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,0 x GGN
  • LUB Klirens kreatyniny >40 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockrofta-Gaulta: (140 - Wiek) × (masa ciała w kg) × (0,85 u kobiet)/72 × kreatynina w surowicy
• Uczestnicy muszą być wyleczeni z wszelkich istotnych klinicznie toksycznych skutków jakiejkolwiek wcześniejszej operacji, radioterapii lub innej terapii przeznaczonej do leczenia raka. (Uczestnicy z resztkową toksycznością stopnia 1 z powodu wcześniejszej chemioterapii są dopuszczeni).
• Uczestniczki z potencjałem rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Uczestniczki z potencjałem rozrodczym definiuje się jako dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. miesiączki w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni i ich partnerzy będący kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, w trakcie badania i przez 90 dni ( kobiety i mężczyźni) po ostatniej dawce ASTX727.
• Uczestnicy zapisani do kohorty rozszerzającej (ramię B) muszą spełniać wszystkie powyższe kryteria i muszą mieć guzy dostępne chirurgicznie oraz być kandydatami do leczenia chirurgicznego.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z nasileniem choroby w MRI mózgu.
• Uczestnicy, którzy otrzymali ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową <28 dni przed rejestracją. Jeden wyjątek: uczestnicy przyjmujący lomustynę/CCNU muszą odczekać co najmniej 42 dni od ostatniej daty podania leku do rejestracji.
• Uczestnicy, którzy otrzymali agenta badawczego <14 dni przed rejestracją. Ponadto pierwsza dawka ASTX727 nie powinna być podana przed upływem okresu półtrwania ≥5 badanego środka.
• Wykluczeni są uczestnicy, którzy wcześniej byli leczeni bewacyzumabem (Avastin).
• Uczestników w ciąży lub karmiących piersią.
• Uczestnicy z czynną ciężką infekcją wymagającą leczenia przeciwinfekcyjnego lub z niewyjaśnioną gorączką >38,5°C podczas wizyt przesiewowych lub pierwszego dnia podania badanego leku.
• Uczestnicy ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu 2 lat od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka prostaty leczonego chirurgicznie.
• Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek ze składników ASTX727.
• Uczestnicy z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Uczestnicy ze znaną historią ciężkich i/lub niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu.
• Uczestnicy z odstępem QTc ≥450 ms lub innymi czynnikami, które znacząco zwiększają ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym).
• Uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C.
• Uczestnicy z jakimkolwiek innym stanem medycznym lub psychicznym, który zdaniem badacza może zakłócać zdolność uczestnika do podpisania świadomej zgody, współpracy lub udziału w badaniu.
• Uczestnicy ze stwierdzoną dysfagią, zespołem krótkiego jelita, gastroparezą lub innymi stanami, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie z przewodu pokarmowego leków podawanych doustnie.
• Uczestnicy z dowodami krwotoku wewnątrzczaszkowego lub do guza w badaniu MRI lub tomografii komputerowej. Kwalifikują się uczestnicy, u których ustąpiły zmiany pooperacyjne, punkcikowate/mikrokrwotoki lub hemosyderyna.
• Uczestnicy zapisani do kohorty rozszerzającej zostaną wykluczeni, jeśli lekarz prowadzący lub chirurg uzna ich za nieodpowiednich do operacji