ASTX727 i återkommande/progressiva icke-förstärkande IDH-mutantgliom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste vara ≥18 år.
• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat gliom, med dokumenterad IDH1- och/eller IDH2-genmutation.
• Deltagarna måste ha röntgenbevis för icke-förstärkande sjukdomsprogression/-recidiv enligt RANO-kriterier för låggradiga gliom (LGG).
• Patienter som tidigare har fått behandling med kemoterapi, strålning eller en kombination av båda är berättigade. Patienter som inte har fått någon tidigare behandling för sitt gliom är också berättigade.
• Deltagare måste vara ≥12 veckor efter avslutad strålning.
• Deltagarna måste genomgå en baslinje-MR-undersökning av hjärnan inom 28 dagar före dag 1 av behandlingen.
• Deltagarna måste ha en stabil eller minskande dos av glukokortikoider i 7 dagar före registrering.
• Deltagarna måste ha arkiverade primära tumörbiopsier eller kirurgiska prover för ytterligare explorativa translationsstudier. Minst 100 mikron längd av FFPE-vävnad eller ett vävnadsblock bör vara tillgängligt för registrering och för leverans till sponsorn eller ett laboratorium som utsetts av huvudutredaren. Om mindre material finns tillgängligt kan deltagarna fortfarande vara berättigade efter diskussion med huvudutredaren som kommer att bedöma och bekräfta att det finns tillräckligt med material för nyckelutvärderingar.
• Deltagarna måste kunna förstå och vilja underteckna ett informerat samtycke. En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en deltagare som annars inte kan ge informerat samtycke, om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsens och/eller webbplatsens institutionella granskningsnämnd (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC).
• Deltagare måste ha KPS ≥ till 70
• Deltagarna måste ha en förväntad överlevnad på ≥ 6 månader.

• Deltagarna måste ha adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av:

  • Leukocyter ≥ 3 000/mcL
  • Absolut neutrofilantal ≥1500/mcL;
  • Hemoglobin ≥10 g/dL
  • Trombocyter ≥100 000/mcL

• Deltagare måste ha adekvat leverfunktion, vilket framgår av:

  • Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN), såvida det inte anses bero på Gilberts sjukdom
  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤3,0 x ULN.

• Deltagarna måste ha adekvat njurfunktion, vilket framgår av:

  • Serumkreatinin ≤2,0 x ULN
  • ELLER Kreatininclearance >40 ml/min baserat på Cockroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR) uppskattning: (140 - Ålder) × (vikt i kg) × (0,85 om hona)/72 × serumkreatinin
• Deltagarna måste återhämta sig från alla kliniskt relevanta toxiska effekter av tidigare operationer, strålbehandling eller annan terapi avsedd för behandling av cancer. (Deltagare med kvarvarande grad 1-toxicitet på grund av tidigare kemoterapi är tillåtna).
• Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet. Deltagare med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (d.v.s. som inte har haft menstruation alls) under minst 24 månader i följd (dvs. mens när som helst under de föregående 24 månaderna i följd). Kvinnor med reproduktionspotential såväl som fertila män och deras partners som är kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att avstå från sexuellt umgänge eller att använda två effektiva former av preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke, under studien och i 90 dagar ( honor och män) efter den sista dosen av ASTX727.
• Deltagare som registrerar sig i expansionskohorten (arm B) måste uppfylla alla ovanstående kriterier och måste ha kirurgiskt tillgängliga tumörer och vara kirurgiska kandidater.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med förstärkande sjukdom på hjärn-MR.
• Deltagare som fick systemisk anticancerbehandling <28 dagar före registrering. Ett undantag: deltagare på lomustine/CCNU måste vänta minst 42 dagar från sista datum för läkemedelsadministrering till registrering.
• Deltagare som fått ett undersökningsombud <14 dagar före registrering. Dessutom bör den första dosen av ASTX727 inte ske innan en period på ≥ 5 halveringstider av prövningsmedlet har förflutit.
• Deltagare med tidigare behandling med bevacizumab (Avastin) är uteslutna.
• Deltagare som är gravida eller ammar.
• Deltagare med en aktiv allvarlig infektion som kräver anti-infektionsbehandling eller med oförklarad feber >38,5°C under screeningbesök eller på deras första dag av studieläkemedelsadministrering.
• Deltagare med känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 2 år efter start av studieläkemedlet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi eller kirurgiskt behandlad prostatacancer.
• Deltagare med känd överkänslighet mot någon av komponenterna i ASTX727.
• Deltagare med en historia av hjärtinfarkt inom 6 månader före screening.
• Deltagare med en känd historia av svåra och/eller okontrollerade ventrikulära arytmier.
• Deltagare med QTc-intervall ≥450 msek eller med andra faktorer som signifikant ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom).
• Deltagare med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B eller C.
• Deltagare med något annat medicinskt eller psykologiskt tillstånd, som av utredaren bedöms sannolikt störa en deltagares förmåga att underteckna informerat samtycke, samarbeta eller delta i studien.
• Deltagare med känd dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.
• Deltagare med tecken på intrakraniell eller intratumoral blödning antingen genom MRT eller CT-skanning. Deltagare med lösta postoperativa förändringar, punctate/mikro-blödning eller hemosiderin är berättigade.
• Deltagare som registrerar sig i expansionskohorten kommer att exkluderas om de av den behandlande läkaren eller kirurgen inte bedöms vara lämpliga för operation