ASTX727 em gliomas mutantes de IDH recorrentes/progressivos

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter ≥18 anos de idade.
• Os participantes devem ter glioma confirmado histologicamente ou citologicamente, com mutação genética IDH1 e/ou IDH2 documentada.
• Os participantes devem ter evidência radiográfica de progressão/recorrência da doença sem aumento de acordo com os critérios RANO para gliomas de baixo grau (LGG).
• Os pacientes que receberam tratamento anterior com quimioterapia, radiação ou uma combinação de ambos são elegíveis. Além disso, os pacientes que não receberam nenhum tratamento prévio para o glioma também são elegíveis.
• Os participantes devem ter ≥12 semanas após a conclusão da radiação.
• Os participantes devem fazer uma ressonância magnética cerebral de linha de base dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento.
• Os participantes devem estar em uma dose estável ou decrescente de glicocorticóides por 7 dias antes do registro.
• Os participantes devem ter biópsias de tumor primário arquivadas ou espécimes cirúrgicos para estudos translacionais exploratórios adicionais. Pelo menos 100 mícrons de comprimento de tecido FFPE ou um bloco de tecido deve estar disponível para registro e envio ao Patrocinador ou a um laboratório designado pelo Pesquisador Principal. Se menos material estiver disponível, os participantes ainda poderão ser elegíveis após discussão com o Pesquisador Principal, que avaliará e confirmará se há material suficiente para as avaliações principais.
• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um consentimento informado. Um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um participante que de outra forma seria incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo site e/ou pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do site.
• Os participantes devem ter KPS ≥ a 70
• Os participantes devem ter sobrevida esperada de ≥ 6 meses.

• Os participantes devem ter função adequada da medula óssea, conforme evidenciado por:

  • Leucócitos ≥ 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mcL;
  • Hemoglobina ≥10 g/dL
  • Plaquetas ≥100.000/mcL

• Os participantes devem ter função hepática adequada, conforme evidenciado por:

  • Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert
  • Aspartato aminotransferase (AST), Alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤3,0 x LSN.

• Os participantes devem ter função renal adequada, conforme evidenciado por:

  • Creatinina sérica ≤2,0 x LSN
  • OU Depuração de creatinina >40 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Idade) × (peso em kg) × (0,85 se mulher)/72 × creatinina sérica
• Os participantes devem estar recuperados de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer cirurgia anterior, radioterapia ou outra terapia destinada ao tratamento do câncer. (Participantes com toxicidade residual de Grau 1 devido a quimioterapia anterior são permitidos).
• Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. As participantes com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não estão naturalmente na pós-menopausa (ou seja, que não menstruaram) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos). As mulheres com potencial reprodutivo, bem como os homens férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar 2 formas eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 90 dias ( mulheres e homens) após a última dose de ASTX727.
• Os participantes inscritos na coorte de expansão (Braço B) devem atender a todos os critérios acima e devem ter tumores acessíveis cirurgicamente e serem candidatos à cirurgia.

Critério de exclusão:

• Participantes com doença de realce na ressonância magnética do cérebro.
• Participantes que receberam terapia anticancerígena sistêmica <28 dias antes do registro. Uma exceção: os participantes em lomustina/CCNU devem esperar pelo menos 42 dias desde a última data de administração do medicamento até o registro.
• Participantes que receberam um agente de investigação <14 dias antes do registro. Além disso, a primeira dose de ASTX727 não deve ocorrer antes de decorrido um período ≥5 meias-vidas do agente experimental.
• Participantes com tratamento prévio com bevacizumabe (Avastin) são excluídos.
• Participantes que estejam grávidas ou amamentando.
• Participantes com uma infecção grave ativa que requer terapia anti-infecciosa ou com febre inexplicada >38,5°C durante as visitas de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo.
• Participantes com malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo dentro de 2 anos do início do medicamento do estudo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer de próstata tratado cirurgicamente.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do ASTX727.
• Participantes com histórico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem.
• Participantes com histórico conhecido de arritmias ventriculares graves e/ou descontroladas.
• Participantes com intervalo QTc ≥450 ms ou com outros fatores que aumentam significativamente o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, história familiar de síndrome do intervalo QT longo).
• Participantes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ou C ativa.
• Participantes com qualquer outra condição médica ou psicológica, considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do participante de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo.
• Participantes com disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
• Participantes com evidência de hemorragia intracraniana ou intratumoral por ressonância magnética ou tomografia computadorizada. Os participantes com resolução de alterações pós-cirúrgicas, puntiformes/micro-hemorragias ou hemossiderina são elegíveis.
• Os participantes inscritos na coorte de expansão serão excluídos se forem considerados pelo médico assistente ou cirurgião como não adequados para a cirurgia