Testování nové protirakovinné lékové kombinace, Entinostat a GSK525762C, pro pokročilé a refrakterní pevné nádory a lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít pokročilý nebo refrakterní solidní nádor nebo lymfom (všechny lymfomy B buněk a lymfomy T buněk jiné než lymfom z přirozených zabíječů [NK] buněk).

• Pro pacienty ve skupině s expanzí dávky:

  • Kohorta A: Pacienti musí mít lokálně pokročilý, neresekabilní NEBO metastatický karcinom pankreatu refrakterní na standardní terapii.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Pacienti by měli mít předchozí léčbu s alespoň jedním kombinovaným režimem chemoterapie pro metastatické onemocnění.
• Pacienti s lymfomem musí před zařazením vyčerpat nebo odmítnout potenciální kurativní terapii.
• Hmotnost >= 35 kg.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (během 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL (během 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (během 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (do 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Clearance kreatininu v séru > 50 ml/min (během 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ústavní ULN (během 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Kreatinin =< ústavní ULN (do 14 dnů před podáním studijní léčby) NEBO
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou, pokud neexistují údaje podporující bezpečné použití při nižších hodnotách funkce ledvin, ne nižších než 30 ml/min/1,73 m^2 měřeno Cockcroft-Gaultovou rovnicí (během 14 dnů před podáním studijní léčby).
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku alespoň 4 týdny po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od zahájení léčby.
• Účinky entinostatu a GSK525762C na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory HDAC (HDACi) a inhibitory BET (BETi) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a jejich mužský partner souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po dokončení podávání entinostatu a GSK525762C. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání entinostatu a GSK525762C.
• Pacienti musí mít nádory, které jsou snadno dostupné pro biopsii a musí být ochotni podstoupit sériové biopsie. Nádorové biopsie budou prováděny na nejdostupnějším biopsiabilním místě onemocnění. Budou přijata veškerá možná opatření, aby se předešlo komplikacím, včetně diskusí na multidisciplinárních setkáních, pokud to bude potřeba. Pokud biopsii nelze provést bezpečně (např. neexistuje žádná bezpečně dostupná biopsiabilní nádorová tkáň) nebo biopsie neposkytuje dostatek tkáně pro analýzu, účast je stále povolena.
• Pacienti s terapeutickou i profylaktickou antikoagulací se mohou zúčastnit, pokud nemají v anamnéze klinicky významné krvácení během antikoagulace.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli protinádorovou léčbu během 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou hodnocených přípravků.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během 21 dnů před první dávkou hodnocených produktů.
• Pacienti s diagnózou lymfomu z NK buněk.
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby. Toxicita by měla být obnovena na =< stupeň 1, s výjimkou alopecie, nebo by měla být stabilní chronická toxicita 2. stupně, která se nepřekrývá s předpokládanou toxicitou entinostatu nebo GSK525762C.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti se známými neléčenými nebo symptomatickými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami jsou vyloučeni. Pacienti s dříve léčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) mohou být zahrnuti za předpokladu, že mají stabilní onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů (potvrzeno zobrazením) bez příznaků a pro tuto indikaci neužívají kortikosteroidy (nad fyziologickou dávku).
• Pacienti s významnou malabsorpcí nebo nevolností a zvracením, které by interferovaly s perorální terapií.
• Pacienti s krvácivou diatézou nebo klinicky významným krvácením během předchozích 6 měsíců.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako entinostat (např. léky, které mají benzamidovou strukturu [tiaprid, remoxiprid, cleboprid] nebo GSK525762C [např. benzodiazepiny]).
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Pacienti s klinicky významným krvácením v anamnéze.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože entinostat je HDACi a GSK525762C je BETi s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky entinostatem nebo GSK525762C, kojení by mělo být přerušeno po celou dobu léčby a alespoň 28 dní po poslední dávce studijní léčby, pokud je matka léčených entinostatem nebo GSK525762C.