Testen van een nieuwe combinatie van geneesmiddelen tegen kanker, Entinostat en GSK525762C, voor geavanceerde en refractaire solide tumoren en lymfomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een gevorderde of refractaire solide tumor of lymfoom hebben (alle B-cellymfomen en T-cellymfomen anders dan natural killer [NK]-cellymfoom).

• Voor patiënten in het dosisexpansiecohort:

  • Cohort A: Patiënten moeten lokaal gevorderde, inoperabele OF gemetastaseerde alvleesklierkanker hebben die ongevoelig is voor standaardtherapie.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria.
• Patiënten moeten eerder zijn behandeld met ten minste één combinatietherapieschema voor gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten met lymfoom moeten potentiële curatieve therapie hebben uitgeput of geweigerd voordat ze zich inschrijven.
• Gewicht van >= 35 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mL (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling).
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling).
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling).
• Serumcreatinineklaring > 50 ml/min (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling).
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling).
• Creatinine =< institutionele ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van studiebehandeling) OF
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 voor patiënten met creatininewaarden boven de instellingsnorm, tenzij er gegevens zijn die veilig gebruik ondersteunen bij lagere nierfunctiewaarden, niet lager dan 30 ml/min/1,73 m^2 zoals gemeten met de Cockcroft-Gault-vergelijking (binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling).
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie.
• Voor patiënten met tekenen van een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen ten minste 4 weken na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn.
• Patiënten moeten oraal toegediende medicatie kunnen doorslikken en vasthouden.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• De effecten van entinostat en GSK525762C op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat HDAC-remmers (HDACi) en BET-remmers (BETi) middelen teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun mannelijke partner overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 7 maanden na voltooiing van de toediening van entinostat en GSK525762C. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van entinostat en GSK525762C.
• Patiënten moeten tumoren hebben waarvan is vastgesteld dat ze gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan. Tumorbiopten zullen worden uitgevoerd op de meest toegankelijke biopsieplaats van de ziekte. Alle mogelijke voorzorgsmaatregelen om complicaties te voorkomen zullen worden genomen, inclusief besprekingen in multidisciplinaire vergaderingen, indien nodig. Als een biopsie niet veilig kan worden uitgevoerd (bijv. er is geen veilig toegankelijk tumorweefsel voor biopsie) of biopsie levert onvoldoende weefsel op voor analyse, deelname is nog steeds toegestaan.
• Patiënten die zowel therapeutische als profylactische antistolling krijgen, mogen deelnemen zolang ze geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante bloedingen tijdens hun antistolling.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die een behandeling tegen kanker hebben gehad binnen 14 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksproducten.
• Patiënten die binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksproducten radiotherapie hebben gekregen.
• Patiënten met de diagnose NK-cellymfoom.
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie. Toxiciteiten zouden hersteld moeten zijn tot =< graad 1, met uitzondering van alopecia, of zouden stabiele chronische graad 2 toxiciteiten moeten zijn die niet overlappen met de veronderstelde toxiciteit van entinostat of GSK525762C.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met bekende onbehandelde of symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen zijn uitgesloten. Patiënten met eerder behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat ze een stabiele CZS-ziekte hebben gedurende ten minste 4 weken (bevestigd door beeldvorming) zonder symptomen en geen corticosteroïden (boven fysiologische dosis) gebruiken voor die indicatie.
• Patiënten met significante malabsorptie of misselijkheid en braken die orale therapieën zouden verstoren.
• Patiënten met bloedingsdiathese of klinisch significante bloedingen in de voorafgaande 6 maanden.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als entinostat (bijv. medicijnen met een benzamidestructuur [tiapride, remoxipride, clebopride] of GSK525762C [bijv. benzodiazepinen]).
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of sterke inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen.
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat entinostat een HDACi is en GSK525762C een BETi is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met entinostat of GSK525762C, moet de borstvoeding worden gestaakt gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling als de moeder behandeld met entinostat of GSK525762C.