Uuden syöpälääkeyhdistelmän, Entinostatin ja GSK525762C:n testaaminen pitkälle edenneille ja tulenkestävälle kiinteille kasvaimille ja lymfoomille

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava pitkälle edennyt tai refraktorinen kiinteä kasvain tai lymfooma (kaikki B-solulymfoomat ja T-solulymfoomat muut kuin luonnollinen tappaja [NK]-solulymfooma).

• Potilaille, jotka kuuluvat annoksen laajennuskohorttiin:

  • Kohortti A: Potilailla on oltava paikallisesti edennyt, ei-leikkattava TAI etäpesäkkeinen haimasyöpä, joka ei kestä normaalihoitoa.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 kriteerien perusteella.
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa vähintään yhdellä kemoterapiayhdistelmällä metastaattisen taudin hoitoon.
• Potilaiden, joilla on lymfooma, on oltava uupuneet tai kieltäytyneet mahdollisesta parantavasta hoidosta ennen ilmoittautumista.
• Paino >= 35 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 50 %).
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Kokonaisbilirubiini = < normaalin laitoksen yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Kreatiniini = < laitoksen ULN (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista) TAI
• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin, ellei ole olemassa tietoja, jotka tukevat turvallista käyttöä alhaisemmilla munuaisten toiminta-arvoilla, vähintään 30 ml/min/1,73 m^2 mitattuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä (14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon antamista).
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos aivokuvantaminen vähintään 4 viikkoa keskushermostoon (CNS) ohjaaman hoidon jälkeen ei osoita merkkejä etenemisestä.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaisesti. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
• Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta annetut lääkkeet.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Entinostaatin ja GSK525762C:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska HDAC-estäjien (HDACi) ja BET-estäjien (BETi) tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän miespuolisten kumppaniensa on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius). ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja 7 kuukauden ajan entinostaatin ja GSK525762C:n antamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta entinostaatin ja GSK525762C:n antamisen jälkeen.
• Potilailla on oltava kasvaimia, jotka on määritetty helposti biopsiaa varten, ja heidän on oltava valmiita sarjabiopsiaan. Kasvainbiopsiat tehdään parhaiten saavutettavissa olevasta sairauden biopsia-kohdasta. Komplikaatioiden välttämiseksi ryhdytään kaikkiin mahdollisiin varotoimiin, mukaan lukien tarvittaessa keskustelut monialaisissa kokouksissa. Jos biopsiaa ei voida tehdä turvallisesti (esim. ei ole turvallisesti saatavilla biopsioitavissa olevaa kasvainkudosta) tai biopsiasta ei saada riittävästi kudosta analysoitavaksi, osallistuminen on silti sallittua.
• Potilaat, jotka saavat sekä terapeuttista että profylaktista antikoagulaatiota, voivat osallistua niin kauan kuin heillä ei ole kliinisesti merkittävää verenvuotoa antikoagulaatiohoidon aikana.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet syöpähoitoa 14 päivän (tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteiden annosta.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 21 päivän sisällä ennen tutkimusvalmisteiden ensimmäistä annosta.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu NK-solulymfooma.
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista. Toksisuuksien on oltava palautuneet arvoon = < asteen 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, tai niiden tulee olla stabiileja kroonisia 2. asteen toksisuuksia, jotka eivät ole päällekkäisiä entinostaatin tai GSK525762C:n oletetun toksisuuden kanssa.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joilla tiedetään hoitamattomia tai oireellisia aivo- tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäke, voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että heillä on stabiili keskushermostosairaus vähintään 4 viikon ajan (kuvauksella varmistettu) ilman oireita ja he eivät saa kortikosteroideja (fysiologisen annoksen yläpuolella) kyseisessä käyttöaiheessa.
• Potilaat, joilla on merkittävä imeytymishäiriö tai pahoinvointi ja oksentelu, jotka voivat häiritä suun kautta annettavaa hoitoa.
• Potilaat, joilla on verenvuotodiateesi tai kliinisesti merkittävä verenvuoto edellisten 6 kuukauden aikana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin entinostaatilla (esim. lääkkeet, joilla on bentsamidirakenne [tiapridi, remoksipridi, klebopridi] tai GSK525762C [esim. bentsodiatsepiinit]).
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskeistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus.
• Potilaat, joilla on ollut kliinisesti merkittävää verenvuotoa.
• Potilaat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska entinostaatti on HDACi ja GSK525762C on BETi, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin entinostaatilla tai GSK525762C:llä tapahtuvan hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisille, imetys on lopetettava koko hoitojakson ajaksi ja vähintään 28 päivän ajaksi viimeisen tutkimusannoksen jälkeen, jos äiti on käsitelty entinostaatilla tai GSK525762C:llä.