Test d'une nouvelle combinaison de médicaments anticancéreux, Entinostat et GSK525762C, pour les tumeurs et lymphomes solides avancés et réfractaires

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur solide avancée ou réfractaire ou un lymphome (tous les lymphomes à cellules B et les lymphomes à cellules T autres que les lymphomes à cellules tueuses naturelles [NK]).

• Pour les patients de la cohorte d'extension de dose :

  • Cohorte A : Les patients doivent avoir un cancer du pancréas localement avancé, non résécable OU métastatique, réfractaire au traitement standard.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec au moins un schéma de chimiothérapie combinée pour la maladie métastatique.
• Les patients atteints de lymphome doivent avoir épuisé ou refusé un traitement curatif potentiel avant de s'inscrire.
• Poids >= 35 kg.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hémoglobine> = 9,0 g / dL (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Plaquettes > 100 000/mcL (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Bilirubine totale = < limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Clairance de la créatinine sérique > 50 mL/min (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Bilirubine sérique = < 1,5 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Créatinine = < LSN institutionnelle (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude) OU
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle, sauf s'il existe des données prouvant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 mL/min/1,73 m^2 tel que mesuré par l'équation de Cockcroft-Gault (dans les 14 jours précédant l'administration du traitement à l'étude).
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi au moins 4 semaines après la thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments administrés par voie orale.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Les effets de l'entinostat et du GSK525762C sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs d'HDAC (HDACi) et inhibiteurs de BET (BETi) sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et leur partenaire masculin doivent s'entendre pour utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 7 mois après la fin de l'entinostat et de l'administration de GSK525762C. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'entinostat et de l'administration de GSK525762C.
• Les patients doivent avoir des tumeurs déterminées comme étant facilement accessibles pour la biopsie et doivent être disposés à subir des biopsies en série. Les biopsies tumorales seront réalisées sur le site biopsiable le plus accessible de la maladie. Toutes les précautions possibles pour éviter les complications seront prises, y compris des discussions en réunions multidisciplinaires, si nécessaire. Si une biopsie ne peut être effectuée en toute sécurité (par ex. il n'y a pas de tissu tumoral biopsiable accessible en toute sécurité) ou si la biopsie ne produit pas suffisamment de tissu pour l'analyse, la participation est toujours autorisée.
• Les patients sous anticoagulation thérapeutique et prophylactique peuvent participer tant qu'ils n'ont pas d'antécédents de saignement cliniquement significatif pendant l'anticoagulation.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant reçu un traitement anticancéreux dans les 14 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) avant la première dose des produits expérimentaux.
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 21 jours précédant la première dose des produits expérimentaux.
• Les patients qui ont un diagnostic de lymphome à cellules NK.
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur. Les toxicités doivent avoir récupéré à =< grade 1, à l'exclusion de l'alopécie, ou doivent être des toxicités chroniques stables de grade 2 qui ne se chevauchent pas avec les toxicités présumées de l'entinostat ou du GSK525762C.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées connues non traitées ou symptomatiques sont exclus. Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) précédemment traitées peuvent être inclus à condition qu'ils présentent une maladie du SNC stable depuis au moins 4 semaines (confirmée par imagerie) sans symptômes et qu'ils ne prennent pas de corticostéroïdes (au-dessus de la dose physiologique) pour cette indication.
• Patients présentant une malabsorption importante ou des nausées et des vomissements susceptibles d'interférer avec les thérapies orales.
• Patients présentant une diathèse hémorragique ou des saignements cliniquement significatifs au cours des 6 mois précédents.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'entinostat (par ex. les médicaments qui ont une structure benzamide [tiapride, remoxipride, clébopride] ou GSK525762C [par ex. benzodiazépines]).
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou de puissants inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée.
• Patients ayant des antécédents de saignement cliniquement significatif.
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'entinostat est un HDACi et le GSK525762C est un BETi avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'entinostat ou le GSK525762C, l'allaitement doit être interrompu pendant toute la période de traitement et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude si la mère est traité avec entinostat ou GSK525762C.