Testowanie nowej kombinacji leków przeciwnowotworowych, entinostatu i GSK525762C, w przypadku zaawansowanych i opornych na leczenie guzów litych i chłoniaków

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć zaawansowany lub oporny na leczenie guz lity lub chłoniaka (wszystkie chłoniaki z komórek B i chłoniaki z komórek T inne niż chłoniak z komórek NK).

• Dla pacjentów w kohorcie zwiększania dawki:

  • Kohorta A: Pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego raka trzustki opornego na standardowe leczenie.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Pacjenci powinni otrzymać wcześniejszą terapię z co najmniej jednym schematem chemioterapii skojarzonej choroby przerzutowej.
• Pacjenci z chłoniakiem muszą wyczerpać lub odrzucić potencjalne leczenie przed włączeniem.
• Waga >= 35 kg.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Płytki >= 100 000/ml (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Bilirubina całkowita =< instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Klirens kreatyniny w surowicy > 50 ml/min (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Kreatynina =< GGN instytucji (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku) LUB
• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2 mierzone za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku).
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po co najmniej 4 tygodniach od terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej.
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek podany doustnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Wpływ entinostatu i GSK525762C na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory HDAC (HDACi) i inhibitory BET (BETi) mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i ich partner muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja). przed włączeniem do badania i przez czas trwania udziału w badaniu oraz przez 7 miesięcy po zakończeniu podawania entinostatu i GSK525762C. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania entinostatu i GSK525762C.
• Pacjenci muszą mieć guzy określone jako łatwo dostępne do biopsji i muszą być chętni na seryjne biopsje. Biopsje guza będą wykonywane w najbardziej dostępnym miejscu choroby, które można poddać biopsji. Zostaną podjęte wszelkie możliwe środki ostrożności w celu uniknięcia komplikacji, w tym w razie potrzeby dyskusje na spotkaniach multidyscyplinarnych. Jeżeli biopsji nie można przeprowadzić bezpiecznie (np. nie ma bezpiecznie dostępnej tkanki guza nadającej się do biopsji) lub biopsja nie daje wystarczającej ilości tkanki do analizy, udział jest nadal dozwolony.
• Pacjenci stosujący zarówno terapeutyczne, jak i profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe mogą uczestniczyć, o ile nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnego krwawienia podczas leczenia przeciwzakrzepowego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych produktów.
• Pacjenci z rozpoznaniem chłoniaka z komórek NK.
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Toksyczność powinna powrócić do =< stopnia 1, z wyłączeniem łysienia, lub powinna być stabilną przewlekłą toksycznością stopnia 2, która nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością entinostatu lub GSK525762C.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci ze stwierdzonymi nieleczonymi lub objawowymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą zostać włączeni pod warunkiem, że mają stabilną chorobę OUN przez co najmniej 4 tygodnie (potwierdzoną badaniami obrazowymi) bez objawów i nie przyjmują kortykosteroidów (w dawce powyżej fizjologicznej) dla tego wskazania.
• Pacjenci z istotnym zespołem złego wchłaniania lub nudnościami i wymiotami, które mogą kolidować z terapiami doustnymi.
• Pacjenci ze skazą krwotoczną lub klinicznie istotnym krwawieniem w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do entinostatu (np. leki o strukturze benzamidu [tiapryd, remoksypryd, klebopryd] lub GSK525762C [np. benzodiazepiny]).
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Pacjenci z klinicznie istotnym krwawieniem w wywiadzie.
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ entinostat jest HDACi, a GSK525762C jest BETi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki entinostatem lub GSK525762C, należy przerwać karmienie piersią przez cały okres leczenia i przez co najmniej 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli matka jest leczonych entinostatem lub GSK525762C.