Prueba de una nueva combinación de fármacos contra el cáncer, Entinostat y GSK525762C, para tumores sólidos y linfomas avanzados y refractarios

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor sólido o linfoma avanzado o refractario (todos los linfomas de células B y los linfomas de células T distintos del linfoma de células asesinas naturales [NK]).

• Para pacientes en la cohorte de expansión de dosis:

  • Cohorte A: los pacientes deben tener cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable O metastásico refractario a la terapia estándar.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con al menos un régimen de quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica.
• Los pacientes con linfoma deben haber agotado o rechazado la terapia curativa potencial antes de inscribirse.
• Peso de >= 35 kg.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de los 14 días previos a la administración del tratamiento del estudio).
• Bilirrubina total =< límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Aclaramiento de creatinina sérica > 50 ml/min (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Creatinina =< ULN institucional (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio) O
• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional, a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m^2 según lo medido por la ecuación de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio).
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Se desconocen los efectos del entinostat y GSK525762C en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de HDAC (HDACi) e inhibidores de BET (BETi) son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y su pareja masculina deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después de completar la administración de entinostat y GSK525762C. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de entinostat y GSK525762C.
• Los pacientes deben tener tumores que se determine que son de fácil acceso para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a biopsias en serie. Las biopsias del tumor se realizarán en el sitio de la enfermedad más accesible para la biopsia. Se tomarán todas las precauciones posibles para evitar complicaciones, incluidas discusiones en reuniones multidisciplinarias, si es necesario. Si una biopsia no se puede realizar de forma segura (p. no hay tejido tumoral biopsiable accesible de forma segura) o la biopsia no produce suficiente tejido para el análisis, la participación aún está permitida.
• Los pacientes que reciben anticoagulación tanto terapéutica como profiláctica pueden participar siempre que no tengan antecedentes de hemorragia clínicamente significativa durante la anticoagulación.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer en los 14 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis de los productos en investigación.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia en los 21 días anteriores a la primera dosis de los productos en investigación.
• Pacientes que tienen un diagnóstico de linfoma de células NK.
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa previa. Las toxicidades deberían haberse recuperado a =< grado 1, excluyendo la alopecia, o deberían ser toxicidades crónicas estables de grado 2 que no se superpongan con las supuestas toxicidades de entinostat o GSK525762C.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas no tratadas o sintomáticas conocidas. Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) previamente tratados pueden incluirse siempre que tengan una enfermedad del SNC estable durante al menos 4 semanas (confirmada por imágenes) sin síntomas y no tomen corticosteroides (por encima de la dosis fisiológica) para esa indicación.
• Pacientes con malabsorción significativa o náuseas y vómitos que podrían interferir con las terapias orales.
• Pacientes con diátesis hemorrágica o hemorragia clínicamente significativa en los 6 meses anteriores.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del entinostat (p. medicamentos que tienen una estructura de benzamida [tiaprida, remoxiprida, cleboprida] o GSK525762C [p. benzodiazepinas]).
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada.
• Pacientes con antecedentes de hemorragia clínicamente significativa.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el entinostat es un HDACi y GSK525762C es un BETi con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con entinostat o GSK525762C, se debe interrumpir la lactancia durante todo el período de tratamiento y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio si la madre está tratados con entinostat o GSK525762C.