Tester en ny anti-kreft medikamentkombinasjon, Entinostat og GSK525762C, for avanserte og refraktære solide svulster og lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha avansert eller refraktær solid svulst eller lymfom (alle B-celle lymfomer og T-celle lymfomer bortsett fra naturlig drepende [NK]-celle lymfom).

• For pasienter i doseutvidelseskohorten:

  • Kohort A: Pasienter må ha lokalt avansert, ikke-opererbar ELLER metastatisk kreft i bukspyttkjertelen som er motstandsdyktig mot standardbehandling.
• Pasienter må ha målbar sykdom basert på Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier.
• Pasienter bør ha mottatt tidligere behandling med minst ett kombinasjonskjemoterapiregime for metastatisk sykdom.
• Pasienter med lymfom må ha utmattet eller nektet potensiell kurativ behandling før de melder seg inn.
• Vekt >= 35 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 50 %).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Serumkreatininclearance > 50 ml/min (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell ULN (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Kreatinin =< institusjonell ULN (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling) ELLER
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen med mindre det finnes data som støtter sikker bruk ved lavere nyrefunksjonsverdier, ikke lavere enn 30 ml/min/1,73m^2 som målt ved Cockcroft-Gault-ligningen (innen 14 dager før administrasjon av studiebehandling).
• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning minst 4 uker etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Associations funksjonsklassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre.
• Pasienter må kunne svelge og beholde oralt administrert medisin.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart.
• Effekten av entinostat og GSK525762C på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi HDAC-hemmere (HDACi) og BET-hemmere (BETi) er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og deres mannlige partner godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og i 7 måneder etter fullført administrering av entinostat og GSK525762C. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av entinostat og GSK525762C.
• Pasienter må ha svulster fastslått å være lett tilgjengelige for biopsi og må være villige til å ta seriebiopsier. Tumorbiopsier vil bli utført på det mest tilgjengelige biopsierbare sykdomsstedet. Alle mulige forholdsregler for å unngå komplikasjoner vil bli tatt, inkludert diskusjoner i tverrfaglige møter, om nødvendig. Hvis en biopsi ikke kan utføres trygt (f. det er ikke noe trygt tilgjengelig biopsierbart svulstvev) eller biopsi ikke gir tilstrekkelig vev for analyse, er deltakelse fortsatt tillatt.
• Pasienter på både terapeutisk og profylaktisk antikoagulasjon kan delta så lenge de ikke har noen historie med klinisk signifikant blødning mens de er på antikoagulasjon.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt anti-kreftbehandling innen 14 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av undersøkelsesproduktene.
• Pasienter som har fått strålebehandling innen 21 dager før første dose av undersøkelsesproduktene.
• Pasienter som har diagnosen NK-celle lymfom.
• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling. Toksisiteter bør ha gjenvunnet til =< grad 1, unntatt alopecia, eller bør være stabile kroniske grad 2 toksisiteter som ikke overlapper med antatt toksisitet av entinostat eller GSK525762C.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med kjente ubehandlede eller symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser er ekskludert. Pasienter med tidligere behandlet metastaser i sentralnervesystemet (CNS) kan inkluderes forutsatt at de har stabil CNS-sykdom i minst 4 uker (bekreftet ved bildediagnostikk) uten symptomer og er av med kortikosteroider (over fysiologisk dose) for den indikasjonen.
• Pasienter med betydelig malabsorpsjon eller kvalme og oppkast som kan forstyrre oral behandling.
• Pasienter med blødende diatese eller klinisk signifikant blødning i løpet av de siste 6 månedene.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som entinostat (f. medisiner som har en benzamidstruktur [tiaprid, remoxipride, clebopride] eller GSK525762C [f.eks. benzodiazepiner]).
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4 er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom.
• Pasienter med en historie med klinisk signifikant blødning.
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi entinostat er en HDACi og GSK525762C er en BETi med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med entinostat eller GSK525762C, bør ammingen avbrytes gjennom hele behandlingsperioden og i minst 28 dager etter siste dose av studiebehandlingen hvis moren er behandlet med entinostat eller GSK525762C.