Test af en ny anti-cancer lægemiddelkombination, Entinostat og GSK525762C, for avancerede og refraktære solide tumorer og lymfomer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have fremskreden eller refraktær solid tumor eller lymfom (alle B-celle lymfomer og T-celle lymfomer bortset fra naturlig dræber [NK]-celle lymfom).

• For patienter i dosisudvidelseskohorten:

  • Kohorte A: Patienter skal have lokalt fremskreden, inoperabel ELLER metastatisk bugspytkirtelcancer, der er refraktær over for standardbehandling.
• Patienter skal have målbar sygdom baseret på Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriterier.
• Patienter bør have modtaget tidligere behandling med mindst ét ​​kombinationskemoterapiregime for metastatisk sygdom.
• Patienter med lymfom skal have udmattet eller nægtet potentiel helbredende behandling før tilmelding.
• Vægt >= 35 kg.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 50%).
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Serumkreatininclearance > 50 ml/min (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel ULN (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Kreatinin =< institutionel ULN (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling) ELLER
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal, medmindre der findes data, der understøtter sikker brug ved lavere nyrefunktionsværdier, ikke lavere end 30 ml/min/1,73m^2 som målt ved Cockcroft-Gault-ligningen (inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling).
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse mindst 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart.
• Virkningerne af entinostat og GSK525762C på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi HDAC-hæmmere (HDACi) og BET-hæmmere (BETi) er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og deres mandlige partner acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 7 måneder efter afslutning af entinostat og GSK525762C administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter endt administration af entinostat og GSK525762C.
• Patienter skal have tumorer, der er fastslået, at de er let tilgængelige for biopsi og skal være villige til at få serielle biopsier. Tumorbiopsier vil blive udført på det mest tilgængelige biopsierbare sygdomssted. Alle mulige forholdsregler for at undgå komplikationer vil blive taget, herunder diskussioner på tværfaglige møder, hvis det er nødvendigt. Hvis en biopsi ikke kan udføres sikkert (f. der ikke er sikkert tilgængeligt biopsierbart tumorvæv), eller biopsi ikke giver tilstrækkeligt væv til analyse, er deltagelse stadig tilladt.
• Patienter i både terapeutisk og profylaktisk antikoagulering kan deltage, så længe de ikke har haft klinisk signifikant blødning i anamnesen under antikoagulering.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som har haft anti-cancerbehandling inden for 14 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgsprodukterne.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 21 dage før den første dosis af forsøgsprodukterne.
• Patienter, der har diagnosen NK-cellelymfom.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling. Toksiciteter bør være restitueret til =< grad 1, eksklusive alopeci, eller bør være stabile kroniske grad 2 toksiciteter, der ikke overlapper med formodede toksiciteter af entinostat eller GSK525762C.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med kendte ubehandlede eller symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser er udelukket. Patienter med tidligere behandlet metastaser i centralnervesystemet (CNS) kan inkluderes, forudsat at de har en stabil CNS-sygdom i mindst 4 uger (bekræftet ved billeddiagnostik) uden symptomer og er ude af kortikosteroider (over fysiologisk dosis) for den indikation.
• Patienter med betydelig malabsorption eller kvalme og opkastning, der ville forstyrre orale behandlinger.
• Patienter med blødende diatese eller klinisk signifikant blødning inden for de foregående 6 måneder.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som entinostat (f. medicin, der har en benzamidstruktur [tiaprid, remoxiprid, clebopride] eller GSK525762C [f.eks. benzodiazepiner]).
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller stærke inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom.
• Patienter med en historie med klinisk signifikant blødning.
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi entinostat er en HDACi og GSK525762C er en BETi med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med entinostat eller GSK525762C, bør amning afbrydes i hele behandlingsperioden og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis moderen er behandlet med entinostat eller GSK525762C.