Тестирование новой комбинации противораковых препаратов, энтиностата и GSK525762C, для прогрессирующих и рефрактерных солидных опухолей и лимфом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь прогрессирующую или рефрактерную солидную опухоль или лимфому (все В-клеточные лимфомы и Т-клеточные лимфомы, кроме лимфомы с естественными клетками-киллерами [NK]).

• Для пациентов в когорте увеличения дозы:

  • Когорта A: пациенты должны иметь местно-распространенный, нерезектабельный ИЛИ метастатический рак поджелудочной железы, рефрактерный к стандартной терапии.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Пациенты должны были пройти предыдущую терапию по крайней мере одним комбинированным режимом химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты с лимфомой должны были исчерпать потенциальную лечебную терапию или отказаться от нее до включения в исследование.
• Вес >= 35 кг.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (по Карновскому >= 50%).
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (в течение 14 дней до введения исследуемого препарата).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 14 дней до введения исследуемого препарата).
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до введения исследуемого препарата).
• Общий билирубин = < установленной верхней границы нормы (ВГН) (в течение 14 дней до назначения исследуемого лечения).
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней до введения исследуемого лечения).
• Клиренс креатинина в сыворотке > 50 мл/мин (в течение 14 дней до введения исследуемого препарата).
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН учреждения (в течение 14 дней до введения исследуемого лечения).
• Креатинин = < ВГН учреждения (в течение 14 дней до назначения исследуемого препарата) ИЛИ
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения, если нет данных, подтверждающих безопасное использование при более низких значениях функции почек, не ниже 30 мл/мин/1,73 м^2 по уравнению Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до введения исследуемого препарата).
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга по крайней мере через 4 недели после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты должны быть в состоянии проглотить и удержать лекарство, введенное перорально.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней после начала лечения.
• Влияние энтиностата и GSK525762C на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что ингибиторы HDAC (HDACi) и ингибиторы BET (BETi) обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и их партнеры-мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание). до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, а также в течение 7 месяцев после завершения введения энтиностата и GSK525762C. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема энтиностата и GSK525762C.
• У пациентов должны быть определены легкодоступные для биопсии опухоли, и они должны быть готовы к повторной биопсии. Биопсия опухоли будет выполняться на наиболее доступном для биопсии участке заболевания. Будут приняты все возможные меры предосторожности, чтобы избежать осложнений, в том числе, при необходимости, обсуждения на междисциплинарных совещаниях. Если биопсия не может быть выполнена безопасно (например, нет безопасно доступной для биопсии опухолевой ткани) или биопсия не дает достаточного количества ткани для анализа, участие по-прежнему разрешено.
• Пациенты, получающие как терапевтическую, так и профилактическую антикоагулянтную терапию, могут участвовать, если у них нет в анамнезе клинически значимого кровотечения во время антикоагулянтной терапии.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получали какую-либо противораковую терапию в течение 14 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемых продуктов.
• Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 21 дня до первой дозы исследуемых препаратов.
• Пациенты с диагнозом NK-клеточная лимфома.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии. Токсичность должна восстановиться до =< степени 1, исключая алопецию, или должна быть стабильной хронической токсичностью 2 степени, которая не совпадает с предполагаемой токсичностью энтиностата или GSK525762C.
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными нелечеными или симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы исключаются. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), ранее получавшие лечение, могут быть включены при условии, что они имеют стабильное заболевание ЦНС в течение не менее 4 недель (подтверждено визуализацией) без симптомов и не принимают кортикостероиды (выше физиологических доз) по этому показанию.
• Пациенты со значительной мальабсорбцией или тошнотой и рвотой, которые могут помешать пероральной терапии.
• Пациенты с геморрагическим диатезом или клинически значимым кровотечением в течение предшествующих 6 мес.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с энтиностатом (например, лекарства, имеющие бензамидную структуру [тиаприд, ремоксиприд, клебоприд] или GSK525762C [например, бензодиазепины]).
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами CYP3A4, не подходят. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием.
• Пациенты с клинически значимыми кровотечениями в анамнезе.
• Пациенты с психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку энтиностат представляет собой HDACi, а GSK525762C представляет собой BETi с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери энтиностатом или GSK525762C, грудное вскармливание следует прекратить в течение всего периода лечения и по крайней мере в течение 28 дней после последней дозы исследуемого препарата, если мать лечили энтиностатом или GSK525762C.